Analyse Fonctionnelle d'un Nouveau Variant d'Histone, H2A.J, en Sénescence – H2AJFUN

La sénescence cellulaire participe au vieillissement des mammifères. Afin d’identifier des nouveaux régulateurs et biomarqueurs de la sénescence cellulaire, nous avons caractérisé la chromatine des fibroblastes humains sénescents avec une méthode de profilage des histones que nous avons développée (Contrepois et al., 2010, 2012). De façon remarquable, nous avons découvert une forte accumulation d’un nouveau variant d’histone, H2A.J (Uniprot Q9BTM1) dans la chromatine des fibroblastes humains en sénescence avec des dommages persistants à l’ADN. H2A.J se trouve à faible niveau dans des fibroblastes en prolifération ou en quiescence induite par une carence en sérum. Comme pour H2A.X, H2A.J est exprimé pendant tout le cycle cellulaire et contient un motif SQ phosphorylable dans sa séquence C-terminale. Ces deux caractéristiques distinguent H2A.J et H2A.X des histones H2A canoniques. Dans un article que nous venons de publier dans Nature Communications (Contrepois et al., 2017), nous avons démontré que la déplétion de H2A.J n’empêche pas l’entrée ou la maintenance de la sénescence induite par des dommages à l’ADN, mais cette dépletion inhibe fortement l’expression des gènes d’inflammation qui contribue au SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype).

Hypothèses scientifiques : nous proposons que H2A.J pourrait représenter un nouveau biomarqueur de cellules sénescentes in vivo, et qu’il contribue à l’expression d’un phénotype d’inflammation chronique pendant le vieillissement. Cette inflammation chronique est impliquée dans le développement des maladies associées au vieillissement.

Ojectifs : pour ce projet, nous voudrions répondre aux questions suivantes : 1) quel est le mécanisme par lequel H2A.J favorise l’expression des gènes d’inflammation en sénescence ? 2) Quels types cellulaires expriment H2A.J in vivo, et est-il un biomarqueur intéressant pour des cellules sénescentes in vivo ? 3) Y a-t-il des fonctions pour H2A.J qui sont indépendentes de la sénescence, notamment par rapport au système immunitaire ? 4) H2A.J favorise-t-il l’installation d’une inflammation chronique pendant le vieillissement ? Nous utiliserons notre souris H2A.J knock-out afin de répondre aux deux dernières questions.