From AAV to Chronic KIdney disease: contribution of TEnascin-C – ACKITEC

Les vascularites des vaisseaux de petits calibres associées à la présence d’anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) est une pathologie inflammatoire grave conduisant à une destruction irréversible du rein. Avec l’amélioration des traitements basée sur les corticoïdes et la cyclophosphamides, les vascularites ont évolué vers une pathologie chronique. Cependant, les rechutes restent fréquentes et conduisent à une altération progressive de la fonction de divers organes tels qu’une fibrose du tissu rénal entrainant une insuffisance rénale chronique (IRC). L’IRC affecte plus de 10% de la population mondiale présentant un enjeu économique et social majeurs.

Le rein sain présente une structure complexe et organisée, l’épithélium occupant un compartiment distinct du tissu mésenchymateux et des vaisseaux sanguins, la membrane basale prenant part a cette separation. Lors d’une réaction inflammatoire, un infiltrat de cellules immunitaires et une production excessive de matrice extracellulaire (MEC) se produit conduisant à une altération des cellules environnantes et une aggravation de l’inflammation. La composition cellulaire et tissulaire se trouve alors affectées prenant part à la formation d’un “écosystème tissulaire inflammatoire” (ETI). Afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques retardant la progression vers l’IRC, il est essentiel de comprendre les changements observés dans cet ETI tant au niveau cellulaire que dans sa composition. Des expériences préliminaires nous ont permis d’identifier un candidat, la Tenascine-C (TNC). TNC est une glycoprotéine oncofoetale de la MEC, exprimée dans diverses conditions pathologiques telles que les inflammations chroniques et le cancer. Avec ses capacités d’interactions multiples, TNC module l’adhésion cellulaire, les liaisons multiples à des facteurs solubles et la formation de réseaux moléculaires avec des constituants de la MEC. Cependant, l’identification et la compréhension de ses fonctions sont récentes et restent incomplètes.

En associant des méthodes in vitro et des modèles in vivo de vascularite nous étudierons les processus moléculaires prenant part à la formation de cet ETI. Le but final visera à appliquer ces connaissances au dévloppement de stratégies thérapeutiques traitant l’IRC. Pour répondre à ces questions, le projet comprend les buts suivants:
• Définir la capacité des leukocytes, cellules endothéliales glomérulaires, podocytes et fibroblastes à produire la TNC et autres molécules relevantes dans la formation de l’écosystème inflammatoire.
• Évaluer la fonction de TNC et autres molécules concernées sur la fonction cellulaire et capacités migratoires favorisant la progression vers la fibrose, en condition physiologique et pathologique
• Identifier le rôle de TNC et autres molécules associées dans le développement et la progression de la vascularite
• Moduler l’expression et la function de TNC dans un modèle murin de vascularite pour disséquer et comprendre l’écosystème tissulaire inflammatoire de l’IRC.

De nos jours, la majorité des connaissances acquises sur la TNC en condition pathologique provienne d’études réalisées sur le cancer, celle-ci constituant un bon marqueur de malignité. Suite à son expression particulièrement élevée dans les tumeurs malignes, la TNC constitue un antigène prometteur expliquant le développement de stratégie de vaccination. Si TNC s’avérerait un candidat encourageant dans la modulation de la vascularite aiguë et chronique, des stratégies similaires pourraient être appliquées.

Par l’usage d’une approche mécanistique, cette étude souhaite idenfier le rôle de ETI dans les pathologies de vascularites aiguës et chroniques et sa contribution dans la progression vers l’IRC. Cela devrait ensuite fournir les connaissances requises à l’identification de cibles thérapeutiques et permettre de définir si cela constitue une stratégie prometteuse à la fois pour le patient et la société.