Les phosphopantéthéinyl transférases, des cibles thérapeutiques pour le traitement des maladies infectieuses et la colonisation de l'intestin par les bactéries multirésistantes – PPTases

Les PPTases (phosphopantéthéinyl transférases) catalysent le transfert du groupement 4'-phosphopantéthéinyl (P-pant) du coenzyme A sur les domaines "Carrier Proteins" des acides gras synthases, des polykétides synthases et des synthétases peptidiques non-ribosomiques. Les PPTases activent ainsi des classes de mégasynthases fonctionnellement importantes car impliquées dans la biosynthèse d'une large gamme de composés organiques complexes et souvent biologiquement très actifs. En raison de leur rôle central dans le métabolisme primaire et secondaire des bactéries, les PPTases représentent des cibles thérapeutiques nouvelles et attrayantes. Le but de ce projet est de caractériser ces enzymes et d'identifier des molécules qui présentent une activité inhibitrice pour le développement de nouveaux agents antibactériens. Un ensemble de cinq PPTases de bactéries pathogènes sera étudié : PptT de Mycobacterium tuberculosis, PptAb de M. abscessus, PcpS de Pseudomonas aeruginosa, et EntD et ClbA d’Escherichia coli (ExPEC). L'inhibition de ces enzymes devrait empêcher la formation de composants essentiels pour la viabilité des bactéries et/ou impliqués dans la virulence et la pathogénicité. Ainsi, ce projet permettra de fournir des composés actifs contre différentes espèces bactériennes pathogènes, avec un mode d'action bien caractérisé. Ces composés pourront ensuite être optimisés en vue du développement ultérieur de nouveaux antibiotiques ou d’agents d’anti-virulence. Les informations structurales obtenues joueront également un rôle déterminant pour la compréhension des relations structure-fonction d’enzymes essentielles pour la viabilité cellulaire.