Analyse intégrée de l’immunité innée antifongique chez C. elegans – ELEGINN

Le nématode C. elegans est de plus en plus utilisé comme un modèle génétique pour la compréhension des interactions hôte-pathogènes. Nous nous sommes intéressés aux interactions entre C. elegans et son pathogène fongique obligatoire Drechmeria coniosporia, pour répondre à la question « comment un animal dépourvu d’une immunité adaptative répond à l’infection ? ». Nos travaux se regroupent en 2 axes complémentaires, caractérisation génétique et cellulaire de modules de signalisation, et génomique fonctionnelle et approches bio-informatiques pour reconstruire un réseau global.
C. elegans est infecté par l’adhésion de spore de D. coniosporia sur sa cuticule. La réponse de l’hôte est caractérisée par l’induction rapide de peptides antimicrobiens dans l’épiderme. Nous avons identifié un élément déclencheur de cette réponse : l’infection provoque une augmentation d’un dérivé de la tyrosine qui active un récepteur exprimé à la surface de l’épiderme. Comment l’invasion du pathogène provoque cette augmentation reste inconnu. Nous proposons de conduire un crible génétique focalisé pour élucider cette question des premiers mécanismes de reconnaissance de l’infection.
Nos études récentes ont révélé un grand nombre de gènes participant à la signalisation du récepteur à l’expression des gènes de défense. Si certaines protéines ont une fonction connue dans la littérature, d’autres restent vierges de toutes annotations. Nous proposons de faire une caractérisation biochimique et structurelle spécifiquement de ces protéines de fonction inconnue, sélectionnées en priorité sur la base de leur conservation avec les nématodes parasitaires.
Ajouté à la signalisation se déroulant dans l’épiderme, nous avons récemment découvert un rôle important pour la signalisation trans-tissulaire que nous voulons caractériser. Le blocage des fonctions mitochondriales dans l’intestin du nématode supprime la capacité de l’épidermes d’induire l’expression des peptides antimicrobiens. Nous proposons de conduire un crible de suppression de ce phénotype pour identifier les mécanismes de communication de stress entre les tissues.
Il existe plusieurs exemples de pathogènes qui arrivent à détourner l’immunité innée de l’hôte. Etudier ces stratégies de virulence est un point d’entrée important dans la compréhension des mécanismes de défense de l’hôte. Nous avons développé D. coniosporia comme un modèle génétique. Avec un génome annoté de grande qualité et des outils pour éditer le génome, nous sommes en mesure de proposer une nouvelle ligne de recherche sur la caractérisation des mécanismes de virulence du champignon. Nous voulons prendre des approches complémentaires de génétique et de biochimie pour découvrir comment le champignon prend le pas sur certains mécanismes de défense de l’hôte. Nous venons de découvrir le cas d’une protéine fongique capable d’interférer avec un effecteur de l’immunité innée, qui servira de preuve de concept. Nous souhaitons étendre notre analyse à un niveau structurel et proposons de déterminer la nature moléculaire précise de l’interférence pour un nombre limité de nouveaux couples protéine de défense/facteur de virulence.
Notre but est d’identifier les points clés des défenses du nématode. A long terme, nos résultats pourront être exploités pour trouver de nouvelles façons de lutter contre les infections fongiques mais également contre les nématodes parasitaires, deux fléaux qui provoquent une morbidité importante chez l’homme.