Modèles informatiques et algorithmes pour la prédiction de cibles de reprogrammation cellulaire avec haute fidélité et haute efficacité – AlgoReCell

La reprogrammation cellulaire consiste à agir sur des gènes spécifiques, les Déterminants de Reprogrammation (DR), déclenchant une dé- ou trans-différenciation cellulaire. La prédiction de ces DR est un défi majeur, notamment en médecine régénérative. Des travaux récents ont montré avec validation expérimentale que des DR peuvent être déduis de la structure et de la dynamique discrète de réseaux de régulation génique.

Le but de ce projet est de développer des méthodes informatiques pour la prédiction des DR répondant à 3 challenges:
(1) l'identification complète et systématique des DR suivant un modèle discret de réseau de gènes,
(2) l'évaluation de l'efficacité et de la fidélité d'une reprogrammation prédite,
(3) la sélection des meilleurs DR candidats tenant compte des incertitudes du modèle.
Le système obtenu sera évalué expérimentalement pour la reprogrammation des cellules adipocytes et ostéoblastes.

Un tel objectif demande une compréhension fine des différentes caractéristiques de la dynamique cellulaire et des stratégies de reprogrammation, en particulier:
- l'impact du type des perturbations (permanentes ou temporaires) et de leur ordre;
- l'inévitabilité du type cellulaire ciblé (fidélité);
- la nature et la durée de la cascade de régulation déclenchée (efficacité);
- la robustesse à l'hétérogénéité de la population de cellule;
- la robustesse aux incertitudes sur le modèle computationnel.
Jusqu'alors, il n'existe aucune méthode prenant en compte toute ces caractéristique pour la prédiction systématique des DR dans différents scénarios de reprogrammation.

Pour traiter des réseaux biologiques de grande taille, AlgoReCell va développer un cadre théorique basé sur la concurrence et l'interprétation abstraite des modèles discrets de réseaux biologiques. La théorie de la concurrence amène une décomposition de la dynamique du système en exploitant l'indépendance du comportement des différents sous-systèmes. Cette approche est particulièrement adéquate pour les grands réseaux de régulation, les multiples influences étant généralement peu connectées.
La fidélité et l'efficacité d'une combinaison de DR sera abordée avec des modèles hybrides, probabilistes et stochastiques, pour apporter une évaluation quantitative et un classement des potentiels DR.
Une telle combinaison de techniques informatiques est inédite pour la reprogrammation cellulaire et offre des perspectives de recherche prometteuses.

En se fondant sur des approches formelles d'analyse de la dynamique de grand réseaux, le projet apportera une étape décisive pour le calcul de prédictions fiables de reprogrammation cellulaire. Une telle contribution aura un impact majeur pour la reprogrammation cellulaire expérimentale, et plus généralement, en médecine régénérative.
AlgoReCell repose sur un partenariat original entre des équipes françaises et luxembourgeoises à la fois en biologie des systèmes computationnelles et en informatique théorique. Ces nouvelles collaborations visent à renforcer les fondements théoriques des modèles informatiques pour des applications concrètes en biologie expérimentale.

L'application d'AlgoReCell pour la reprogrammation des adipocytes et ostéoblastes va permettre d'évaluer de nouveaux DR tout en collectant des données importantes pour la améliorer la compréhension du processus de différentiation cellulaire impliqué et affiner les modèles
informatiques associés. Ces nouvelles prédictions amélioreront la contrôlabilité de l'adipogénèse et l'ostéoblastogénèse, qui sont impliquées dans différentes pathologies, notamment le diabète, l'obésité et l'ostéoporose.