Chaperons et Histones Déterminants pour l'Identité Cellulaire, le Destin de Lignage et les Transitions – CHIFT

Comment l’identité cellulaire est-elle établie pendant la différenciation ? Comment peut-elle être maintenue ou changée au cours du développement, particulièrement lors du choix entre divisions symétriques et asymétriques ? A quel point le destin cellulaire somatique peut-il être mis au défi ou reprogrammé ? Il est essentiel de répondre à ces questions pour comprendre comment des cellules dédiées maintiennent ou changent leur phénotype au sein de l’organisme. Comprendre comment des défauts à ce niveau contribuent à déclencher des maladies telles que le cancer nous aidera à trouver des stratégies pour les contrer, tandis qu’en manipulant efficacement ce processus nous pourrons améliorer la thérapie cellulaire pour la médecine régénérative.
Une grande partie de l’information qui détermine l’identité cellulaire est fournie par les facteurs de transcription qui dirigent des programmes transcriptionnels spécifiques. Cependant, la disponibilité de ces facteurs n’est pas suffisante pour induire des changements de destin cellulaire : il est au contraire de plus en plus clair que ces changements doivent surmonter des barrières épigénétiques qui constituent une résistance à la reprogrammation et à la différenciation.
L’organisation de la chromatine et les marques épigénomiques sont intimement liées à l’identité et la plasticité cellulaires, en agissant de façon concertée avec les facteurs de transcription pour réguler l’expression des gènes et la stabilité des génomes. Au croisement de ces phénomènes, il apparaît clairement que les variants d’histone et leurs chaperons sont des régulateurs essentiels de la plasticité cellulaire au cours du développement, et ont un rôle majeur dans la reprogrammation cellulaire et la différenciation. Dans ce contexte, notre initiative CHIFT est impulsée par des découvertes récentes, incluant les notres, montrant que les chaperons d’histones et les variants constituent un point d’entrée crucial pour manipuler plus efficacement l’identité cellulaire et ses changements, notamment au cours de la reprogrammation. Nous pensons que ces découvertes changent la donne, à la fois en confirmant que la dynamique des variants d’histone est critique pour l’identité cellulaire, et en démontrant que cette propriété peut être exploitée pour améliorer l’efficacité de méthodes pour la biologie synthétique et la médecine régénérative. Notre objectif est donc d’explorer le rôle des mécanismes d’assemblage de la chromatine avec des variants d’histone particuliers dans l’établissement, le maintien et la reprogrammation de l’identité cellulaire chez la souris.
Notre projet exploitera des souris transgéniques (publiées ou générées par notre consortium) pour disséquer des mécanismes connectant les chaperons d’histone et l’identié cellulaire. Nous nous concentrerons sur la progression du lignage musculaire adulte, depuis la cellule souche jusqu’à la différenciation. Nous porterons une attention particulière aux situations de division asymétrique, pour élucider comment la répartition de marques épigénétiques parentales peut avoir un impact sur l’identité et le destin cellulaire. Pour répondre à ces questions, nous développerons de nouveaux outils nous permettant d’observer pour la première fois la dynamique des histones médiée par les chaperons dans des contextes physiologiques, ainsi que de nouvelles stratégies pour obtenir une cartographie à haute résolution spatiale et temporelle de l’organisation des nucléosomes et la dynamique des histones., en combinant des approches classiques (épfluorescence, microscopie confocale) avec de méthodes innovantes (microscopie en super-resolution, immunoprécipitation de la chromatine au cours du temps). Ensemble, nous pensons que CHIFT révèlera de nouveaux méchanismes d’identité et de détermination cellulaire basés sur la régulation fine et contextuelle de l’organisation de la chromatine par les chaperons d’histones.