Syndrome tricho-hépato-entérique des anomalies de la dégradation des ARN à un syndrome – THE-RNA

Le syndrome Tricho-Hépato-Enterique (THE) est une maladie génétique rare associant une diarrhée rebelle nécessitant une nutrition parentérale, une dysmorphie faciale avec des anomalies de cheveux, un retard de croissance intra-utérin, des anomalies immunologiques et une maladie hépatique.
Le complexe Ski est un hétéro-tétramère identifié chez la levure et composé de Ski2, Ski3 et deux copies de Ski8. Ce complexe est un cofacteur de l’exosome cytoplasmique lui-même impliqué dans la dégradation et le contrôle qualité des ARN. Nous avons montré que le syndrome THE est causé par des mutations des gènes SKIV2L ou TTC37 (respectivement homologues humains des gènes SKI2 et SKI3 de levure). Le mécanisme qui conduit du dysfonctionnement d’un processus aussi central que le contrôle et la dégradation des ARNm à des atteintes cliniques aussi spécifiques reste mystérieux. La compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans la physiopathologie du syndrome THE permettra d'optimiser la prise en charge des patients et d'améliorer la connaissance des mécanismes de dégradation des ARNm dans les maladies humaines. Plusieurs hypothèses en lien avec le rôle du complexe Ski peuvent être évoquées pour expliquer le phénotype : la persistance d’ARN aberrants qui déréguleraient l’homéostasie cellulaire, la traduction des ARN aberrants induisant l’accumulation de protéines non fonctionnelles, ou encore une altération des réponses antivirales dues à un défaut de dégradation des ARN exogènes. Nous testerons ces hypothèses en mettant en œuvre des approches variées allant de l'étude d’échantillons cellulaires de patients et de modèles animaux aux analyses biochimiques.
La combinaison des compétences variées des équipes participant au projet, permettra de répondre à ces questions dans le cadre d’une approche globale du laboratoire au lit du patient. Plusieurs étapes sont nécessaires : une meilleure compréhension de la structure, de la fonction et de la localisation du complexe Ski humain, la création de modèles cellulaires et animaux pour tester nos hypothèses et enfin une meilleure description des mécanismes cellulaires impliqués dans ce syndrome. En effet, bien que décrit il y a plus de 20 ans, de nombreux aspects cliniques restent flous en raison du petit nombre de patients. Une collaboration multicentrique entre les hôpitaux Français prenant en charge ces patients permettra une description précise du syndrome et la collecte d’informations cliniques (croissance, symptôme, évaluation neuropsychologique) et d’échantillons (selles, sang et cheveux). La plupart des données actuelles sur le complexe Ski viennent de la levure et n'ont pas été confirmées chez l'Homme Nous prévoyons d’étudier l’organisation du complexe Ski et sa fonctionnalité à la fois en situation normale et pathologique. Le rôle du complexe Ski sera évalué par l’étude des vitesses de dégradation de différents types d’ARNm. Du fait de la conservation du complexe Ski chez les eucaryotes, de la facilité de manipulation et de la puissance des outils génétiques applicables, la drosophile sera utilisée comme animal modèle. En effet, cet organisme permettra de créer des modèles mutants de chaque constituant du complexe et d’analyser de manière spatio-temporelle la localisation de ces composants. Lee séquençage à haut-débit permettra de quantifier l’accumulation d’ARN spécifiques. L’analyse des cheveux par des techniques de protéomique permettra d’identifier des protéines aberrantes. Les interactions hôte/microbiote et les réponses antivirales seront étudiées chez les patients et chez la drosophile.
En conclusion, nous obtiendrons à l’issu de ce projet une description précise du complexe Ski humain et en particulier, une définition de son rôle dans les interactions hôte-environnement notamment dans le système digestif. Ces donnes conduiront à une meilleure compréhension de la physiopathologie du syndrome THE contribuant à une meilleure prise en charge des patients.