De la compréhension des effets protecteurs de la transferrin vers son application thérapeutique dans les dégénérescences rétiniennes – Transfiron

Le déséquilibre du métabolisme du fer rétinien entraînant son accumulation, est considérée comme un acteur important de la pathogenèse des maladies neurodégénératives. La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est la première cause de perte irréversible de la vision chez les personnes âgées à travers le monde, impliquant des facteurs génétiques et environnementaux. Le stress oxydant et l'inflammation sont impliqués dans les deux formes avancées de la pathologie (sèche et néovasculaire). Les photorécepteurs (PR) sont extrêmement sensibles au fer, qui s’accumule dans les rétines de patients atteints de DMLA. L’excès de fer est donc une cible potentielle de neuroprotection pour la DMLA. Mais aucun modèle animal ne reprend complètement les caractéristiques de la DMLA, puisque les rongeurs n’ont pas de macula. Dans le décollement de rétine (DR), le stress oxydant induit une dégénérescence rétinienne rapide. Ainsi les modèles animaux de DR sont pertinents et optimaux pour une première preuve de concept clinique.
Ce projet Transfiron a pour but de :
1) Etudier le déséquilibre du métabolisme du fer causant son accumulation dans les fluides oculaires (FO) de patients atteints de DMLA et de DR. Une étude comparative entre les différents phénotypes et comparativement à des patients contrôles sera menée.
2) Rechercher l’effet neuroprotecteur optimal de la Tf in vitro. Pour cela, l’influence des modifications post-translationnelles de la Tf, de ses partenaires protéiques, et de ses propriétés liées au fer, sur ses effets neuroprotecteurs seront étudiés in vitro, en associant des outils biochimiques et moléculaires.
3) Tester et sélectionner les variants de Tf optimisés pour une future utilisation clinique. Les mutants de Tf seront évalués pour leur efficacité protective sur des explants de rétine, et in vivo sur des modèles animaux pour leur stabilité et leur biodisponibilité améliorées.
Ce projet vise à : - compléter nos connaissances sur le métabolisme du fer dans les dégénérescences rétiniennes, - de caractériser et d’optimiser l’activité neuroprotectrice de la Tf pour des futures applications cliniques dans les maladies cécitantes (DLMA et DR).