Etude du mécanisme d’action et de la régulation du nanomoteur MKLP2 en combinant l’étude de sa structure atomique et son suivi à haute résolution dans des cellules en mitose – MITOKINESIN

La division cellulaire nécessite la coordination complexe de nombreux réarrangements du cytosquelette pour lesquels des nanomoteurs agissent à des endroits et des moments précis. Le contrôle précis de ces actions est essentiel pour séparer les chromosomes et le cytoplasme et former deux cellules filles. Comprendre comment cette série d’événements est très précisément régulée est au centre des connaissances nécessaires pour intervenir et développer de nouvelles thérapies contre le cancer. Un de ces nanomoteurs, la kinésine MKlp2, est essentiel pour la transition métaphase/anaphase et pour la cytocinèse. MKlp2 est sur-exprimée au moment de la division cellulaire et dans de nombreuses cellules tumorales humaines. L’inhibition de son activité dans des cellules du cancer du pancréas réduit leur croissance et la progression de la tumeur. Notre collaborateur a montré que des molécules inhibitrices de ce moteur peuvent induire la mort de cellules souches cancéreuses, illustrant l’importance de l’étude de ce moteur qui pourrait ouvrir de nouvelles pistes pour l’élaboration de nouvelles thérapies anti-tumorales.

Le moteur de MKlp2 est 60% plus grand que celui d’autres kinésines, en raison de la présence d’insertion spécifiques dans la séquence de ce moteur. Il est notable que d’autres moteurs de la classe 6 ayant des inserts différents ont un rôle distinct, des localisations et des partenaires très différents dans la cellule. MKlp2 joue ainsi des rôles particuliers et uniques lors de la mitose. Il interagit avec les kinases Aurora-B et Plk1 et contribue à déterminer leur position au cours de la mitose. Ces kinases sont des régulateurs clés contrôlant l’activité locale de nombreuses autres molécules. De plus la kinésine MKlp2 interagit également avec le moteur myosin II, partenariat nécessaire pour la contraction soutenue de l’anneau d’actine par ce moteur qui résulte en la séparation du cytoplasme en deux. Rien n’est connu cependant sur l’influence réciproque de l’activité moteur de MKlp2 et MyoII ainsi que le rôle exact de l’activité motrice de MKlp2 pour ces étapes de la division cellulaire. Alors que MKlp2 semble un moteur incontournable pour la mitose, peu est connu aujourd’hui sur ces fonctions cellulaires précises et la régulation de sa fonction.

Pour mieux comprendre la fonction de ce moteur, nous proposons un programme de recherche cherchant à déchiffrer la fonction de ce moteur alors qu’il est associé à divers partenaires et se trouve à différents endroits de la cellule. Notre approche multi-disciplinaire permettra d’associer les compétences et expertises reconnues de l’équipe d’Anne Houdusse pour l’étude moléculaire et structurale de moteurs moléculaires et celle de l’équipe de Christoph Schmidt pour l’étude in vitro de la fonction de nanomoteurs et pour l’étude du suivi dans la cellule de molécules uniques avec des techniques innovatrices d’imaginerie à super-résolution employant des nanotubes. Nous répondrons aux questions essentielles permettant d’identifier les particularités du moteur essentielles pour définir sa localisation et son rôle précis au cours de la mitose aux différents endroits où il accomplit une action. La structure de ce moteur atypique au cours de son cycle moteur, la visualisation du site d’action de drogues inhibant son action, et la description des interactions responsables de l’association de ce moteur avec ses partenaires apporteront des connaissances précises et de nouvelles hypothèses qui permettront d’enrichir les expériences cellulaires et guider les expériences visant à mieux comprendre son rôle cellulaire.