Hétérogénéité et quiescence des cellules souches du muscle – SatNet

La régénération du muscle du squelette dépends d’une population de cellules souches quiescentes endogènes adultes, les cellules satellites. Ces cellules s’activent en réponse à un endommagement du muscle ou dans les pathologie musculaire dégénératives. Pendant la régénération, une proportion des cellules satellite activé s’auto-renouvelle et retourne à l’état quiescent, alors que d’autres vont proliférer et se différentier afin de former de nouvelles fibres musculaires. D’autres populations cellulaires du muscle comme les cellules interticielles, microvasculaires ou inflammatoires vont fournir des signaux moléculaires. L’identification des signaux qui permettent le maintient, l’auto-renouvellement ou la différentiation est essentiel pour pouvoir stimuler les cellules souches endogènes pour réparer le muscle par thérapie cellulaire. Chez l’adulte, une population pauvrement caractérisée de cellules satellite quiescente reste dans un état dormant pendant de longues périodes, avec un métabolisme réduit et anaérobique, et sont résistantes au stress comme l’hypothermie. La population de cellules satellites est donc hétérogènes, avec une population de cellules dormantes qui ne se divisent pas (LRCs) et une population qui se divise rarement (non-LRCs). Ces deux sous-population diffèrent dans la activité proliférative, mais ont également une capacité d’auto-renouvellement et de régénération différente. Les différences fonctionnelles. Les raisons pour lesquelles ces populations ont des comportement différents restent énigmatiques, et difficiles a étudier car ces populations sont peu nombreuses et difficiles à isoler.
Nous proposons ici d’unir le travail d’équipes Française et Allemandes pour identifier les mécanismes moléculaires permettant d’établir et de maintenir les cellules satellites quiescentes pendant la régénération du muscle. Nous allons combiner nos travaux afin d’analyser l’hétérogénéité cellulaire des cellules satellites, avec comme objectif la caractérisation moléculaire des sous-population de cellules satellites. A cet effet, nous allons utiliser des nouvelles technologies, comme la cytométrie de masse et le séquençage de cellules isolées. Nous allons examiner de manière systématique les mécanismes moléculaires et cellulaires coordonnant la différentiation du muscle et la régulation du cycle cellulaire dans les cellules souches adultes, notamment les gènes contrôlant la sortie du cycle. Nous allons également explorer en l’expression cyclique des membres de la voie de signalisation Notch et leurs cibles, et en évaluer les conséquences fonctionnelle pour la prolifération cellulaire et la sortie du cycle. Enfin, nous allons caractériser moléculairement les cellules satellite humaines qui sont résistantes à l’hypothermie, et nous allons établir un modèle animal permettant d’analyser les conséquences fonctionnelles du traitement hypothermique. Les partenaires Français et Allemands ont déjà mis en place des collaborations, possèdent des expertises complémentaires et travailleront de manière complémentaire afin de renforcer les collaborations et interactions.
Ces travaux fourniront des informations précieuses sur les mécanismes moléculaires et cellulaires de la biologie des cellules satellites et leur rôle pendant la régénération musculaire. Nous anticipons d’identifier de nouveaux mécanismes qui régulent le maintient à long terme des cellules satellite, grâce au contrôle de leur quiescence et de sortie du cycle. Nos travaux permettront également de caractériser moléculaire la population énigmatique de cellules satellite dormantes qui ont une forte capacité d’auto-renouvellement et de réparation du muscle. Notre projet permettra d’améliorer la connaissance des cellules souches du muscle et permettra la développement de nouvelles approches de thérapie cellulaire.