Nouveaux outils pour la création de rongeurs génétiquement modifiés – SOURIRAT

La génération de souris et de rats génétiquement modifiés est indispensable pour l’analyse fonctionnelle de gènes, pour la génération de modèles de maladies, pour le développement de médicaments et pour des applications biotechnologiques. L’outil d’ingénierie génétique le plus performant pour la souris sont les cellules souches embryonnaires mais cette méthode reste lente (environ 1 an) et couteuse (plusieurs dizaines de milliers d’Euros). Le rat, malgré son importance comme modèle physiologique ne dispose de technologies de cellules souches embryonnaires efficaces (1).
Depuis les 4 dernières années, la palette d’outils d’ingénierie du génome s’enrichit à un rythme très rapide. En particulier différentes nucléases spécifiques de gènes, telles que les méganucléases, ZFNs, TALENs et dernièrement CRISPR ont été décrites ces dernières années et elles ont introduit un changement radical dans la modification génétique d’espèces par transgenèse, de cellules ou dans des domaines comme la thérapie génique. Les nucléases spécifiques de gènes ont été élues comme molécules de l’année 2011 par Nature Methods (2). La plate-forme Transgenèse Rat Nantes (TRN) [labellisée IBiSA, (www.tgr.nantes.inserm.fr/)] de l’INSERM 1064 a été parmi les premiers au monde à les appliquer, en particulier pour générer des rats avec des invalidations de gènes (3) (4) (5).
La société genOway est un expert internationalement reconnu et un des leaders pour la création de souris et de rats génétiquement modifiés (www.genoway.com) et investit fortement dans les outils technologiques de transgenèse, par exemple par la publication du premier rat cloné par transfert de noyaux (6).
La plate-forme TRN et la société genOway proposent un programme de recherche centré sur les l’utilisation de ces nouvelles nucléases, en particulier TALEN et CRISPR visant à réduire fortement les temps et les coûts de développement des modèles souris et rat avec des gènes invalidés ou modifiés. Les modifications géniques seront à haute valeur scientifique : recombinaison homologue pour l’obtention des mutations ponctuelles, humanisation de gènes, expression conditionnelle et/ou inductible, ablation ou marquage spécifique de lignages cellulaires…
En plus de ces objectifs et en approches complémentaires, le LabCom développera d'autres technologies, tel que des iPS de rat et la dégradation de protéine induite in vivo.
A l’issue de la période LabCom, et si le succès est obtenu, le partenariat sera consolidée par la création d'une branche de genOway à Nantes.
La valorisation économique sera développée par les brevets co-developed entre genOway et INSERM) ainsi que par la commercialisation de ces technologies par genOway et par la proposition de ces services par TRN.
1. Aitman, T. J., et al. (2008) Progress and prospects in rat genetics: a community view. Nat Genet 40, 516-522
2. Editorial (2012) Method of the Year 2011. Nat Methods 9, 1
3. Geurts, A. M., Cost, G. J., Freyvert, Y., Zeitler, B., Miller, J. C., Choi, V. M., Jenkins, S. S., Wood, A., Cui, X., Meng, X., Vincent, A., Lam, S., Michalkiewicz, M., Schilling, R., Foeckler, J., Kalloway, S., Weiler, H., Menoret, S., Anegon, I., Davis, G. D., Zhang, L., Rebar, E. J., Gregory, P. D., Urnov, F. D., Jacob, H. J., and Buelow, R. (2009) Knockout rats via embryo microinjection of zinc-finger nucleases. Science 325, 433
4. Tesson, L., Usal, C., Menoret, S., Leung, E., Niles, B. J., Remy, S., Santiago, Y., Vincent, A. I., Meng, X., Zhang, L., Gregory, P. D., Anegon, I., and Cost, G. J. (2011) Knockout rats generated by embryo microinjection of TALENs. Nat Biotechnol 29, 695-696
5. Menoret, S., Fontaniere, S., Jantz, D., Tesson, L., Thinard, R., Remy, S., Usal, C., Ouisse, L. H., Fraichard, A., and Anegon, I. (2013) Generation of Rag1-knockout immunodeficient rats and mice using engineered meganucleases. Faseb J 27, 703-711
6. Zhou, Q., et al. (2003) Generation of fertile cloned rats by regulating oocyte activation. Science 302, 1179