Transfert différentiel intercellulaire des assemblages de Tau – SPREADTAU

L’étude des protéinopathies cérébrales (maladies à agrégats de protéines) telles que les maladies à Prions, la maladie de Parkinson ou la maladie d’Alzheimer a ouvert de nouvelles interrogations. En effet, des protéines liées à ces pathologies, telles que la PrP, l’alpha-synucléine, le peptide amyloïde et la protéine Tau s’agrègent et induisent la mort neuronale. Ces agrégats de protéines auraient des caractéristiques biochimiques et infectieuses de type prion leur permettant d’agir par transfert du caractère pathologique Ce transfert permet la propagation de cette pathologie qui se fait selon des voies cellulaires précises.
Dans le projet SPREADTAU, nous focalisons notre intérêt sur les protéines microtubulaires Tau. Ces protéines s’agrègent dans de nombreuses pathologies neurodégénératives appelées Tauopathies, dont la plus connue est la maladie d’Alzheimer. Dans le cerveau, il existe six isoformes de protéines Tau possédant 3 (3R) ou 4 domaines de liaison aux microtubules (4R). Si les six isoformes de protéines Tau (3R et 4R) s’agrègent dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, ce n’est pas le cas dans d’autres pathologies comme la paralysie supranucléaire progressive où seules des isoformes 4R forment des fibrilles. A l’inverse, dans la maladie de Pick, seules les isoformes 3R s’agrègent suggérant l’existence d’un mécanisme d’agrégation isoforme-spécifique. Enfin, dans la maladie d’Alzheimer et dans d’autres Tauopathies comme la démence à grains argyrophiles ou la paralysie supranucléaire progressive, la propagation de ces agrégats est hiérarchisée affectant des régions spécifiques les unes après les autres. Il est donc aujourd’hui essentiel d’identifier ces mécanismes de propagation et de définir leur spécificité tant sur le plan moléculaire que cellulaire. Comprendre quelles espèces de Tau sont impliquées dans le transfert trans-cellulaire de pathologie Tau permettrait de définir de nouvelles perspectives diagnostiques et thérapeutiques pour les Tauopathies.
Afin d’aborder cette problématique, le consortium propose d’étudier en premier lieu la nucléation et la fibrillogenèse des isoformes des protéines Tau de façon individuelle et en combinaison dans différents environnements: tube à essai, culture cellulaire et cerveau de rongeur. Le tropisme cellulaire (glial ou neuronal) ainsi que le transport des isoformes de Tau (solubles ou agrégées) pourront alors être étudiés. Enfin, le mécanisme de transfert trans-cellulaire de ces mêmes espèces de populations cellulaires primaires (cellules donneuses) à des populations secondaires (cellules receveuses) sera défini en utilisant des systèmes microfluidiques. De telles informations aideront à la compréhension de la séquence progressive et hiérarchique de la pathologie Tau dans les tauopathies sporadiques. Finalement, nous testerons également dans ce projet l’hypothèse selon laquelle la protéine Tau serait une protéine de type prion en validant sa capacité à transmettre son repliement anormal à des protéines Tau normales en conservant la notion de souches basées sur les propriétés 3R ou 4R. L’ensemble de ces questions sera abordé dans des systèmes cellulaires de microfluidique dédié mais également in vivo dans le cerveau de rongeurs.