Neurones Moteurs Supérieurs et Sclérose Latérale Amyotrophique : Contribution, Mécanismes et Thérapie – CorticALS

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est la plus fréquente des maladies neurodégénératives du système moteur adulte (2 à 3 nouveaux cas pour 100 000 habitants). Malgré des efforts de recherche intenses, elle reste une pathologie incurable et présente un pronostic extrêmement sévère, conduisant au décès des patients, en général pour cause d’insuffisance respiratoire, 2 à 5 ans après l’apparition des premiers symptômes.

D’un point de vue cellulaire, la SLA se caractérise par la dégénérescence conjointe des neurones moteurs supérieurs (NMS, neurones moteurs cortico-spinaux), dont les somas se situent dans le cortex cérébral et qui projettent leurs axones vers le bulbe rachidien et la moelle épinière, et des motoneurones inférieurs (MNI, motoneurones bulbaires et spinaux), situés dans le bulbe rachidien et la moelle épinière et qui projettent vers les muscles striés squelettiques. Cette atteinte conjointe des NMS et MNI est nécessaire au diagnostic de SLA en ce qu’elle permet de la différencier de pathologies beaucoup moins sévères, affectant strictement les NMS, ou strictement les MNI. Malgré cette description clinique précise, il est frappant de noter que les recherches précliniques se sont jusqu’à présent concentrées sur les MNI, faisant des NMS les « grands oubliés » de l’échiquier de la SLA. La principale raison de cet apparent désintérêt pour les NMS, a sans doute pour origine l’extraordinaire complexité cellulaire du cortex cérébral où réside cette population neuronale. Cependant, les études récentes menées dans le domaine d’étude du développement cortical ont généré une batterie d’outils moléculaires permettant de marquer spécifiquement certaines de ces sous-populations, et offrent enfin la possibilité de les étudier précisément, non seulement au cours de la corticogénèse, mais aussi et surtout en conditions pathologiques.

L’objectif de ce projet de recherche est de mettre en évidence la contribution du dysfonctionnement et/ou de la perte des NMS à la pathophysiologie de la SLA, afin de développer et tester de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur la protection et/ou le remplacement spécifique de cette population neuronale. Cette question innovante n’a encore jamais été directement posée. L’hypothèse de travail sur laquelle repose cette démarche est que la dégénérescence spécifique des NMS ne constitue pas un aspect secondaire et isolé de la SLA, mais contribue activement au déclenchement et à la progression de la maladie.

Afin de déterminer la contribution des NMS à la SLA, nous mettrons en évidence, dans un premier temps, leur rôle dans le déclenchement et la progression de la maladie, et déterminerons si la dégénérescence spécifique des NMS au cours de la SLA induit, découle ou est indépendante de celle des MNI. En parallèle, nous mettrons en évidence les mécanismes moléculaires qui contrôlent le dysfonctionnement et la perte sélective des NMS au cours de la SLA. Enfin, nous testerons une première stratégie thérapeutique basée sur la génération, de novo et in situ, de NMS au sein du cerveau de souris adultes développant la SLA.

Au delà de la SLA, ce projet innovant est destiné à contribuer à l’effort commun de recherche sur l’étiologie des maladies neurodégénératives du système moteur. Orientée vers la découverte de nouveaux acteurs moléculaires et le développement de stratégies thérapeutiques alternatives, cette thématique de recherche originale a pour ambition d’offrir aux cliniciens et à leurs patients de nouvelles réponses et de nouveaux atouts thérapeutiques.