Optimiser l'attention – Booster

BOOSTER a été réalisé chez le singe macaque. Chez ce primate, comme chez l’homme, l'attention dépend fortement de la vision. Des expériences ont été menées conformément à la directive européenne protégeant les animaux dans la recherche et ont impliqué un nombre minimal d'animaux (7 macaques rhésus). Le cœur du projet était une étude comportementale approfondie des effets de l'atomoxétine, qui augmente le niveau de noradrénaline, menée conjointement par les deux partenaires du projet. Les effets de différentes doses d'atomoxétine ont été évalués sur un large éventail de tâches afin de sonder les différentes facettes de l'attention (dans le temps et dans l'espace, spontanée ou guidée par des signaux externes). Les bases neurales de la stimulation de l'attention par l'atomoxétine ont ensuite été étudiées en utilisant 1) l'approche « cerveau entier » offerte par l'IRMf chez l’animal éveillé (partenaire 1-CRNL) et 2) la fine résolution spatiale des enregistrements monocellulaires et LFP guidés par IRMf (partenaire 2-ISCMJ).

BOOSTER a démontré qu'au niveau comportemental, la noradrénaline influence à la fois les facettes spatiale et temporelle de l'attention, via un ajustement du traitement de l'information sensorielle et un ajustement du contrôle de l'attention au contexte. Dans l'espace, la stimulation du système noradrénergique à l'aide de l'atomoxétine module l'orientation de l'attention visuo-spatiale en fonction du contexte, en ajustant le taux d'accumulation sensorielle ou l'impact de la saillance des images sur l'orientation de l'attention. Au fil du temps, l'atomoxétine ajuste la relation entre la sensibilité à discriminer la cible parmi les distracteurs et le biais de réponse des animaux. Au niveau cérébral, la stimulation pharmacologique du système noradrénergique induit une modulation du gain neuronal et une réorganisation des réseaux cérébraux à l'échelle de l'ensemble du cerveau, impliquant notamment le réseau attentionnel fronto-pariétal.
BOOSTER a également fourni des preuves neurophysiologiques concernant la contribution du cortex préfrontal:
1) les corrélations du bruit préfrontal jouent un rôle fonctionnel important dans la flexibilité cognitive. Une partie importante de ces fluctuations de corrélation de bruit peut être attribuée à la rythmicité à longue distance ainsi qu'aux mécanismes locaux de couplage entre potentiel d'action et potentiel de champ local.
2) le renforcement de la transmission noradrénergique diminue les corrélations du bruit et ses oscillations rythmiques ainsi que les mécanismes de couplage champ-pointes.
Ces résultats soutiennent le rôle de la modulation noradrénergique dans l'adaptation du comportement à la tâche actuelle en améliorant l'exploitation de l'environnement actuel lorsque l'utilité de la récompense est élevée. Ils indiquent également un rôle de la noradrénaline dans le réglage fin des modulations à longue distance sur le contrôle du rapport signal / bruit dans le cerveau pendant la flexibilité cognitive.

BOOSTER a révélé l’influence polymorphe de la noradrénaline, dont l'augmentation aide à répartir l'attention dans l'espace, en réponse à un signal ou spontanément, mais aussi à maintenir l'attention au fil du temps. BOOSTER montre que ce bénéfice est médié par différents mécanismes qui tous améliorent le traitement de l'information sensorielle et conduisent à une réorganisation de l'activité cérébrale. BOOSTER a également contribué à réduire le nombre de singes en recherche, ses deux partenaires faisant désormais partie d'un consortium international partageant librement les données de neuroimagerie chez le singe.

Les livrables de BOOSTER consistaient en 4 publications scientifiques dans des revues internationales: 1 cosignée par les deux partenaires, 2 rédigées par le partenaire 1, et 1 par le partenaire 2. Ces livrables ont été plus qu’atteints car i) l'article cosigné a été publié, ii) le partenaire 1 a publié, non pas 2, mais 3 articles, et en prépare 2 autres, et iii) le partenaire 2 n'a pas encore publié mais a produit 2 pré-publications dans BioRxiv et prépare 2 autres articles. • BOOSTER a par ailleurs contribué à l'intégration des deux partenaires dans le consortium PRIME-DE, une base ouverte des données en neuroimagerie singe réunie par 22 sites dans le monde qui a fait l'objet de deux publications dans Neuron (2018, 2020.
1. Ben Hadj Hassen S. et al. (2019a) Interneuronal correlations dynamically adjust to task demands at multiple time-scales. BioRxiv.
2. Ben Hadj Hassen S. et al. (2019b) Rhythmic variations in prefrontal inter-neuronal correlations, their underlying mechanisms and their behavioral correlates. BioRxiv,
3. Guedj C et al. (2017) Could LC-NE dependent adjustment of neural gain drive functional brain network reorganization? Neural Plasticity.
4. Guedj C et al. (2016) Boosting norepinephrine transmission triggers flexible reconfiguration of brain networks at rest. Cerebral Cortex.
5. Guedj, C et al. (2019). Atomoxetine modulates the relationship between perceptual abilities and response bias. Psychopharmacology.
6. Milham MP et al. (2018). An Open Resource for Non-human Primate Imaging. Neuron, 61–74.
7. Reynaud, A. J. et al. (2019). Atomoxetine improves attentional orienting in a predictive context. Neuropharmacology.
8. The PRIMatE Data Exchange (PRIME-DE) Global Collaboration Workshop and Consortium. Accelerating the Evolution of Nonhuman Primate Neuroimaging. (2020) Neuron.

Notre esprit ne peut appréhender que quelques informations à la fois et il a besoin de temps pour le faire. L'attention est donc là pour sélectionner l'information pertinente pour la tâche à accomplir en excluant tout le reste. L'attention est un processus complexe, à multiples facettes, qui opère à chaque instant à la fois dans l'espace et le temps. Les défaillances dans l'une ou l'autre dimension, déjà très fréquentes chez le sujet normal, sont massivement exacerbées chez certaines populations de patients. Chez les patients héminégligents, le trouble le plus frappant concerne l'espace. Les patients ignorent la moitié du monde et/ou de leur corps, en général la moitié gauche suite à une lésion cérébrale droite. Chez les enfants, les adolescents et les adultes atteints de TDAH (déficit d'attention avec hyperactivité, un syndrome développemental), ce sont les troubles dans le temps qui sont les plus marqués. Les sujets n’arrivent pas à maintenir leur concentration sur une tâche à accomplir. Bien que différents, les déficits attentionnels de ces deux populations de patients pourraient être pareillement soulagés par l’administration d’agents noradrénergiques. Cependant, à ce jour, les mécanismes par lesquels ces molécules exercent leurs effets thérapeutiques et leurs actions sur le cerveau sain demeurent inconnus. Résoudre cette question n'a pas seulement un intérêt en termes de santé publique, cela a aussi une importance sociétale. Il existe en effet une consommation croissante de médicaments stimulant l'attention, aussi appelés « stimulants cognitifs », par des personnes en bonne santé confrontées à des situations compétitives. Par exemple, les médicaments développés pour le TDAH, tels que la Ritaline, sont utilisés par les étudiants pour améliorer leurs résultats universitaires, par les militaires pour rester éveillés pendant de longues missions, par les personnes âgées qui craignent un déclin cognitif, et même par des universitaires désireux de maintenir leur rendement. Le projet BOOSTER examinera les déterminants comportementaux et les marqueurs neuronaux de l’effet stimulant des agonistes noradrénergiques. Il vise à répondre aux questions suivantes: comment la noradrénaline stimule-t-elle l'attention? Est-elle toujours efficace? BOOSTER est une collaboration entre deux laboratoires lyonnais qui coopèrent étroitement depuis plusieurs années. Son ambition est 1) d’améliorer nos connaissances sur les bases neuronales de l'attention dans le cerveau sain, 2) de proposer de nouvelles pistes pour affiner les traitements des troubles de l'attention, comme l’héminégligence et le TDAH, et 3) d’obtenir une évaluation de la sécurité et de l'efficacité de l'utilisation des agents noradrénergiques comme stimulant chez le sujet normal. Son originalité est d'utiliser une approche innovante combinant une étude comportementale approfondie des effets des agonistes noradrénergiques combinée avec 1) l'approche cerveau entier offerte par l’IRMf (Partenaire 1) et 2) la haute résolution spatiale des enregistrements électrophysiologiques guidés par IRMf (Partenaire 2).