Mieux comprendre les stades précoces et tardifs de l’assemblage des noyaux Fe-S dans la mitochondrie – FRATISCA

Les protéines à noyau fer-soufre (Fe-S) sont des composantes essentielless de la cellule, impliquées dans de nombreux processus physiologiques, importants pour la synthèse et la stabilité du génome nucléaire, la traduction des protéines, le métabolisme mitochondrial et la respiration cellulaire. Durant cette dernière décennie, la biogenèse des protéines Fe-S a été largement étudié par des approches génétiques et biochimiques chez la bactérie et la levure, et plus récemment chez les plantes et les mammifères. Ceci a permis de démontrer que c’est un processus complexe impliquant beaucoup de protéines, fortement conservées de la bactérie à l'homme. Le processus de maturation des protéines Fe-S est une voie de biosynthèse fondamentale et essentielle. Chez l'homme, des mutations dans plusieurs composants de cette machinerie sont associées à des troubles graves tels que les maladies neurodégénératives, la myopathie et de l'anémie, soulignant l'importance de cette voie pour la fonction cellulaire normale. Chez les eucaryotes, la première étape de la biosynthèse Fe-S se produit dans la mitochondrie, par un complexe multiprotéique, impliquant la formation de façon transitoire d’un noyau Fe-S sur une protéine dite d'échafaudage à partir de soufre inorganique et de fer ferreux. Le soufre est fourni par une activité enzymatique portée par une cystéine désulfurase. La source de fer et d'électrons, nécessaires dans le mécanisme de formation des centres Fe-S, n'ont pas encore été clairement identifiés, bien que les données expérimentales suggèrent que la frataxine et la ferrédoxine soient respectivement impliquées, Nous avons récemment démontré que dans la phase initiale de la biogenèse des centres Fe-S, la frataxine joue un rôle clé en contrôlant l'entrée de fer au sein de la scaffold via l'activation de la cystéine désulfurase, et qu'elle est essentielle pour assembler et protéger le noyau Fe-S dans celle-ci. Ces résultats fournissent des informations solides sur le rôle de la frataxine pour la biosynthèse des noyaux Fe-S, et ouvre de nouvelles voies pour mieux élucider le mécanisme moléculaire de formation des noyaux Fe-S. Une fois pré-assemblé au sein de la scaffold, le noyau Fe-S, exposé et labile, est transféré aux protéines mitochondriales cibles à l'aide de plusieurs protéines et facteurs accessoires. Les protéines impliquées et ce mécanisme de transfert sont encore mal caractérisées et les interactions qui les animent partiellement connues. Nos objectifs au sein de ce projet ANR sont d'obtenir de nouvelles connaissances sur la machinerie d’assemblage Fe-S mitochondriale des mammifères, en particulier sur les premières étapes de l'assemblage du noyau Fe-S impliquant la frataxine et la ferredoxine, et les étapes ultérieures de transfert des noyaux Fe-S aux protéines mitochondriales. Ce projet de recherche fondamentale abordera ces questions par une approche multidisciplinaire, combinant des données structurales avec la biochimie, la biophysique et des études physiologiques et moléculaires chez l'animal. La combinaison d’approches à la fois in vitro et in vivo pour comprendre la fonction des protéines et les mécanismes moléculaires impliqués dans la biogénèse des Fe-S est indispensable pour éclaircir les étapes liées à ce processus central au sein de la cellule.