Nanogels multi-stimulables à base de polysaccharides pour la libération sur commande – OPENER

Les micelles formées par auto-association en milieu aqueux de polymères biocompatibles amphiphiles sont apparues comme l'un des systèmes transporteurs de principes actifs (PA) hydrophobes les plus prometteurs. Ces systèmes offrent plusieurs avantages intéressants comparativement au médicament classique: solubilité du PA en milieu aqueux accrue, toxicité diminuée, amélioration de la libération dans les tissus tumoraux grâce à l'effet de perméabilité et de rétention tissulaire (effet EPR). Les récentes avancées dans ce domaine ont conduit à la conception de micelles capables de libérer à la demande les drogues encapsulées sous l'action d'un stimulus externe. Parmi les stimulations externes, la lumière, en particulier l’excitation biphotonique (EDP), constitue un choix attrayant dans la mesure où elle peut être appliquée à distance avec une précision spatiale et temporelle élevée. Dans une excitation à deux photons, la longueur d'onde d'excitation est située dans l'infra-rouge proche (PIR), typiquement vers 800-1000 nm, qui est une plage de plus grande transparence des tissus biologiques. Les photons PIR sont moins diffusés par le tissu que les photons UV ou visibles utilisés dans les techniques d'excitation à un photon, ce qui a pour avantage d’explorer plus profondément les tissus sans pour autant les endommager.
Bien que plusieurs méthodes aient été mises au point pour concevoir des micelles photostimulables, la plupart d’entre elles ont été conçues à partir de polymères synthétiques et n'ont pas fait l'objet d'études in vivo chez l’animal.
Dans ce contexte, ce projet a pour objectif de concevoir et d'étudier une nouvelle classe de systèmes transporteurs biocompatibles sensibles à la lumière PIR. Celle-ci consiste en des nanogels à base d'acide hyaluronique (HA) dont le pouvoir de gonflement se trouve augmenté sous l’effet d’une illumination, permettant de libérer à distance des molécules actives encapsulées. Des copolymères thermosensibles possédant des unités clivables par EDP-PIR (ester de coumarinyle (COU)) et des précurseurs de réticulation (groupement disulfure de pyridyle (PDS) ou unité 2-uréido-4-pyrimidone (UPy)) seront greffés le long du squelette HA pour produire des dérivés de HA capables de s'auto-assembler en nanogels à une température supérieure à la température critique inférieure de démixtion (LCST) du copolymère. Les pontages covalents formés par les groupements PDS ou Upy (pont disulfure ou pont composé de liaisons H quadruples, respectivement) assureront une bonne stabilité des nanogels jusqu’à l’endroit ciblé où ils seront dissociés. A cet endroit, la photolyse des groupements COU va en effet provoquer un gonflement des nanogels, conduisant à la libération des molécules encapsulées. Dans ces systèmes, les esters de coumarinyle jouent le rôle de groupements protecteurs photoactivables. Leur photodéprotection génère des groupements carboxylate, provoquant une augmentation de la LCST du copolymère. La quantité d’unités COU dans les chaînes copolymère sera ajustée de telle manière que la LCST puisse passer d’une température inférieure à la température du corps (~ 25 °C) à une température supérieure à 37 °C (~ 45 °C), permettant la libération des molécules à 37 °C. Après le relargage, les nanogels seront totalement décomposés dans la cellule, par rupture des pontages entre les chaînes copolymères se produisant par réduction des ponts disulfure dans l’environnement intracellulaire ou par déstabilisation des ponts H en présence des groupements carboxylate. L’originalité de cette approche réside dans l’utilisation combinée de la sensibilité à la température et à la lumière des nanogels pour induire une augmentation rapide et significative de leur volume, et donc la libération efficace de leur contenu. Dans la perspective d’utiliser ces systèmes dans des applications biomédicales, nous étudierons leur réponse à la lumière, et leur performance in vivo sur un modèle de gliome malin xénogreffé chez la souris.