Epigenetique et épigenomique des carcinomes hépatocellulaires liés aux infections virales – EpiVirHep

Pour atteindre ses objectifs, le projet EpiVirHep: 1) a réuni des expertises multidisciplinaires allant de la recherche fondamentale à la recherche clinique; 2) a combiné des technologies innovantes de pointe en biologie moléculaire, virologie moléculaire et des techniques haut débit de séquençage de nouvelle génération (NGS); 3) a lié ces technologies à l'application clinique en validant les nouvelles découvertes dans des contextes cliniques pertinents; 4) a inclus la validation de méthodes peu coûteuses susceptibles d'analyser des échantillons de faible quantité et / ou faciles à obtenir, telles qu'elles sont actuellement collectées dans la pratique clinique.

Le projet EpiVirHep a permis: a) de mieux définir la contribution directe du virus de l'hépatite B et de la protéine virale HBx dans les CHC liés au VHB; b) d'identifier un subset de gènes activés par le complexe régulateur épigénétique PRC2 / EZH2 dans le CHC qui peut servir de signature pronostique; c) une nouvelle perspective sur la manière dont une nouvelle classe de médicaments épigénétiques (epidrugs) ciblant l'activité EZH2 pourrait être utilisée dans le traitement du CHC; d) le lancement de plusieurs nouveaux projets de recherche collaboratifs nationaux et internationaux.

Lancement de plusieurs nouveaux projets de recherche collaboratifs nationaux et internationaux.

Le projet EpiVirHep a permis: a) de mieux définir la contribution directe du virus de l'hépatite B et de la protéine virale HBx dans les CHC liés au VHB; b) d'identifier un subset de gènes activés par le complexe régulateur épigénétique PRC2 / EZH2 dans le CHC qui peut servir de signature pronostique; c) une nouvelle perspective sur la manière dont une nouvelle classe de médicaments épigénétiques (epidrugs) ciblant l'activité EZH2 pourrait être utilisée dans le traitement du CHC; d) le lancement de plusieurs nouveaux projets de recherche collaboratifs nationaux et internationaux.

Malgré l’existence d’un vaccin, l'infection par le virus de l’hépatite B (VHB) continue d'être un problème de santé majeur avec environ 400 millions de cas dans le monde. La réplication du VHB impacte à la fois la gravité de la maladie et sa progression vers la cirrhose et le CHC (carcinome hépatocellulaire). L’administration à long terme d’analogues de nucléos(t)ides arrête la réplication virale et empêche la progression de la maladie et les effets hépatiques liés, à l'exception du CHC. Le développement de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement de patients infectés par le VHB de manière chronique et la prévention du développement du CHC est devenu un objectif majeur de recherche.

Le CHC, fréquent et de très mauvais pronostic vital, est la troisième cause de décès par cancer dans le monde. Le CHC est initié par plusieurs virus (VHB, VHC) et des altérations métaboliques conduisant à une inflammation chronique, des lésions de l'ADN, des changements épigénétiques et génétiques qui affectent des voies oncogéniques "communes" ou "spécifique à l’étiologie ". Alors que la dérégulation des voies de signalisation et des changements épigénétiques sont détectés en début de développement du CHC, les mutations et les aberrations chromosomiques ne sont observées que dans les tissus tumoraux.

L'objectif principal d’EpiVirHep est de combiner des outils de la biologie moléculaire, la biologie cellulaire et les techniques de génomique « Next Generation Sequencing » (NGS), afin d’étudier les modifications épigénétiques qui précèdent et accompagnent le développement et la progression du CHC liés à HBV.

L’expérimentation est organisée en trois tâches, visant à:
a) définir la contribution des protéines virales HBx et HBc dans la pathogénicité du HBV, le développement et la progression de tumeurs du foie;
b) identifier le réseau de gène contrôlé par le complexe PRC2 dans les cellules hépatiques normales et néoplasiques et d'étudier les conséquences fonctionnelles d’un knockdown génétique et d’une manipulation pharmacologique de Ezh2;
c) identifier les gènes et les ncRNAs co-régulés par IL6/STAT3 et le complexe de PRC2 dans les cancers liés à VHB et VHC et dans les cancers liés à les Hépatites Stéatosiques Non Alcooliques (NASH) et d’étudier leur modulation possible par la metformine.

L’activation pathologique de Ezh2 et du complexe PRC2, soit par la surexpression de Ezh2, ou par mutations de Ezh2, est parmi les altérations les plus courantes observées dans de nombreux types de tissus cancéreux, dont les lymphomes non Hodgkinien, le cancer de la prostate, du sein et les CHCs. La pertinence du complexe PRC2 et de la dérégulation de Ezh2 dans les CHCs, et en particulier dans les CHCs liés au VHB, est appuyée par la régulation positive de Ezh2 dans les CHCs et la capacité du KO fonctionnelle de Ezh2 d’inverser la tumorigénicité dans des cellules de CHCs chez un modèle de souris nude et de réguler négativement la progression et l’invasion du CHC.
Le projet EpiVirHep a pour ambition d'utiliser des technologies innovantes et de relier cette haute technologie à l'application clinique. Le succès d’EpiVirHep et sa valorisation dépendra beaucoup de la possibilité d’accéder à des échantillons de foie de catégories bien définies de patients. Cet objectif sera atteint grâce à la collaboration avec des groupes cliniques renommés dans la recherche sur le VHB et le CHC en Italie [Prof A Craxi, Université de Palerme et Professeur M Colombo, Université de Milan] et en France [Prof F Zoulim (CRCL, Lyon)].

Le projet EpiVirHep générera de nouvelles connaissances et apportera de nouveaux éclairages sur la pathogenèse moléculaire des CHC liés aux infections virales, mais il fournira également, nous l'espérons, des données pour l'utilisation rationnelle de traitement anti-Ezh2/PRC2 contre le CHC ; et conduira à l'élaboration de biomarqueurs pour le diagnostic précoce, le pronostic et le traitement des patients atteints de cancer du foie.