Vers une stratégie thérapeutique anti-tumorale alternative ciblant la voie Hedgehog en utilisant le concept des récepteurs à dépendance. – DepR-SHH

Les récepteurs à dépendance (RDs) sont des récepteurs transmembranaires capables de déclencher la mort cellulaire par apoptose en l’absence de leurs ligands. Ils ont été décrits comme étant des suppresseurs de tumeurs conditionnels (Mazelin et al., Nature, 2004; Mehlen and Puisieux, Nat Rev. Cancer, 2006; Mehlen et al., Nat Rev. Cancer, 2011, Castets et al., Nature, 2012). Il a été proposé que les tumeurs agressives pourraient inhiber le processus pro-apoptotique induit par ces récepteurs en surexprimant les ligands de ces récepteurs. Une stratégie thérapeutique innovante serait donc de bloquer l’interaction récepteur/ligand dans les cancers surexprimant le ligand. Cette possibilité a été démontrée dans le cadre d’une expérience preuve de concept pour le couple netrin-1/récepteurs à la netrin-1 (Mehlen et al., Sci. Signal. 2011; Mehlen et al., Nat Rev. Cancer, 2011). L’hypothèse plus générale est que cette augmentation de l’expression du ligand pourrait survenir pour d’autres RDs. Par conséquent, l’inhibition de l’interaction ligand/récepteur via un candidat médicament pourrait être applicable à d’autres couples ligand/RD.

La voie de signalisation Sonic Hedgehog (SHH) est connue pour avoir un rôle dans le développement de nombreux cancers, tels que les cancers de la prostate, du colon, du pancréas et du cerveau. Des molécules agissant en aval de la voie de signalisation dites « canonique » de SHH ont été développées, notamment l’inhibiteur de Smoothened GDC-0449 (Metcalfe et al. Cancer Res., 2011). Néanmoins, si l’efficacité de ces molécules est avérée sur un nombre limité de cancers présentant des mutations dans la voie canonique de SHH –Smo, Ptc, Gli-, elles se révèlent inefficaces sur d’autres types de tumeurs solides où une surexpression de SHH est détectée.

L’idée générale de ce projet est que l’expression de SHH retrouvée dans une grande fraction des cancers humain n’est pas présente pour activer la voie canonique mais résulte de l’apoptose induite par un nouveau membre des RDs récemment mis en évidence et appelé CDO (Cell-adhesion molecule-related/Downregulated by Oncogenes, et connu également sous l’acronyme CDON). Des travaux récents non publiés mais soumis à brevet réalisés par le partenaire académique et le partenaire de valorisation ont permis (i) d’identifier CDO comme un RD à SHH, (ii) de montrer que l’expression de SHH dans de nombreux types de cellules cancéreuses bloque l’activité pro-apoptotique de CDO et (iii) de démontrer que l’inhibition de l’interaction CDO/SHH est associée à la mort des cellules tumorales in vitro mais également à l’inhibition de la croissance tumorale in vivo, et ce indépendamment de la voie de signalisation classique Smo-Gli.

L’objectif principal de ce projet est donc de valider la réalisation d’un ciblage pharmacologique par un anticorps anti-CDO afin d’empêcher l’interaction CDO/SHH dans une perspective de thérapie ciblée, et permettre la validation préclinique de cet anticorps.. Les différentes étapes du projet seront de :

(i) Générer un anticorps monoclonal humain (mAb) dirigé contre CDO et bloquant l’interaction SHH/CDO et démontrer son action anti-tumorale dans divers modèles animaux.
(ii) Développer un processus de fabrication comprenant des étapes de fermentation et de purification afin de produire un lot d’anticorps utilisable en pré-clinique.
(iii) Finaliser le développement pré-clinique incluant des études toxicologiques et pharmacologiques règlementaires pour déterminer le profil de tolérance du mAb anti-CDO et la posologie utilisable en phase I d’essai clinique.
(iv) Identifier les populations pouvant répondre aux traitements avec cet anticorps en se basant sur le niveau d’expression de SHH et de CDO dans les tumeurs humaines.
(v) Rédiger l'autorisation d'essai clinique incluant les documents règlementaires (brochure d'enquête) et la mise au point de l'étude d'essai clinique de phase I, sur des patients présentant des cancers d'histologie variée avancés.