Médication d'un Nouveau Concept pour la Dépression – MEDINCOD

L'objectif de ce projet est le développement d'un nouveau traitement pour la dépression. La dépression est une maladie particulièrement fréquente qui peut atteindre 20% de la population dans les pays industrialisés. Les origines nombreuses de cette pathologie impliquant de multiples gènes ainsi que des facteurs environementaux et développementaux conduisent à un désordre difficile à maîtriser. Plusieurs thérapies ont été développées pour la dépression, elles ciblent les neurotransmetteurs monoaminergiques puisque des déficits en 5-hydroxytryptamine (5-HT, serotonine) ou en adrénaline dans le cerveau semblent responsable de l'apparition de la maladie. Ainsi, la plupart des traitements sont des inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (SSRIs) comme la fluoxétine, la paroxétine ou la sertaline, et des inhibiteurs de recapture de sérotonine-noradrénaline (SNRIs) comme la duloxétine et la venlaxine. Les antidépresseurs (ADs) tricycliques comme l'imipramines ont également très utilisés. Toutefois, ces traitements sont non seulement associés avec de nombreux effets indésirables tels que le gain de poids, la nausée, l'anhédonie, mais sont également globalement inefficaces pour plus d'un tiers des patients. La conséquence de tous ces problèmes est souvent la mauvaise administration voire l'arrêt du traitement par les patients. Il apparait donc nécessaire de trouver et de développer un nouveau concept pour traiter la dépression.
Ce projet pourrait conduire à l'utilisation d'un nouveau type d'AD enrobé dans un nouveau concept afin de délivrer la molécule active pour un traitement chronique. Récemment, en collaboration avec l'équipe de Catherine Heurteaux, nous avons caractérisé la propriété du peptide spadine issu de la maturation du récepteur-3 de la neurotensine (ou sortiline) à bloquer l'activité du canal potassique TREK-1, une cible identifiée pour la dépression. L'activité AD du peptide spadine a été démontré par différents tests comportementaux chez la souris.
Le premier objectif du projet est de valider une méthode d'administration du peptide pour plusieurs semaines par l'intermédiaire d'une formulation de biopolymères Medingel. Cette approche, qui consiste à inclure le peptide dans une formulation injectable en sous-cutané, devrait permettre d'éviter les problèmes soulevés par les traitements classiques qui sont contraignants par l'absorption répétée de la médication. La validation consistera à mesurer l'efficacité de la formulation injectée à produire les effets ADs dans les modèles spécifiques de dépression chez la souris, et de vérifier l'absence d'effets secondaires.
Le second but du projet concernera la recherche d'effets parallèles, de mutagénicité et de toxicité de la formulation de spadine qui pourrait être proposée dans un furutre proche à des essais cliniques de phase I. Ce travail sera réalisé par la Société CERB en mesurant les effets perverts les plus fréquents chez le rat et le cochon d'inde. D'autre part, nous vérifierons les effets de formulation de spadine ou d'analogues sur les tissus périphériques qui expriment les cibles du peptide (TREK-1 ou sortiline) tels quer le foie, le muscle squelettique et le pancréas.