Blanc – Accords bilatéraux 2013 - SVSE 1 - Blanc – Accords bilatéraux 2013 - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique

Signalisation calcique dans les glioblastomes multiformes : associer l’oncologie et la neurogenèse avec la biologie synthétique et l’imagerie pour relier signalisation calcique et caractère-souche neural. – calciumGlioStem

Résumé de soumission

Le glioblastome multiforme (GBM) est la tumeur primitive du cerveau la plus fréquente et la plus agressive. De nombreuses molécules de signalisation, capables de moduler les effecteurs en aval de ces voies, affectent les propriétés de prolifération et de tumorigenèse des GBM. Ces tumeurs ont une composition cellulaire hétérogène. Certaines cellules ont des capacités migratrices importantes, ce qui explique en partie l’inefficacité des thérapies actuelles. Malgré les travaux récents portant sur la biologie des GBM, il n’y pas eu de réelles avancées. Avoir une compréhension plus globale de la pathologie des GBM, permettrait de développer de nouvelles thérapies.
L’origine cellulaire des GBM est controversée toutefois, certaines cellules présentent des propriétés comparables aux cellules souches neurales adultes (NSCs). Ces cellules, appelées Cellules initiatrice de Glioblastome (GiC), possèdent des caractéristiques d’auto-renouvellement de type embryonnaire ainsi que la capacité d’initier de nouvelles tumeurs. Il est possible de faire un parallèle entre la neurogenèse et le développement des GBM. Le consensus actuel identifie les cellules de type astrocyte comme des NSCs. Une différence entre neurogenèse embryonnaire et neurogenèse adulte est la transition vers un mode de prolifération plus lent. Nous faisons l’hypothèse que les GiCs proviennent de cellules quiescentes de type astrocyte et que la dérégulation de cette transition proliférative contribue à la génération des tumeurs cérébrales.
Le mécanisme de transformation tumorale actuellement admis propose un modèle en 2 temps: le 1er temps permet à la cellule de se multiplier et d’accumuler des mutations et le 2nd permet à certaines cellules d’acquérir des propriétés de GiCs, chaque évènement étant de nature génétique ou épigénétique. Nous proposons que ces altérations perturbent des voies de signalisation Ca2+-dépendantes. Une ciliogenèse aberrante est associée au GBM, cette déficience semble contribuer au caractère tumorigénique. Les cils sont impliqués dans la transduction du signal, la progression du cycle cellulaire et la régulation de l’homéostasie Ca2+. Une analyse du transcriptome des GBM révèle l’implication d’éléments Ca2+-dépendants, en particulier des canaux Ca2+ et des calmodulines (CaM). Il est intéressant de noter qu’une cible directe du canal Ca2+ TRPP2, localisé sur le cil primaire, est la CaMKinase II. Notre équipe et d’autres ont aussi montré que le Ca2+ est un signal clef au cours de la neurogenèse.
Ainsi la 1ère perturbation induirait une ciliogenèse aberrante associée à des altérations de la signalisation Ca2+ et la 2nde ciblerait la balance prolifération/différentiation via des altérations des activités CaMkinases.
Notre projet pose 2 questions. Comment et par quelles structures le Ca2+ contribue au maintien des propriétés des GiCs ? Comment le Ca2+ régule la prolifération des GiCs et quelles sont les cibles du Ca2+ ?
1: Nous étudierons la régulation de l’homéostasie Ca2+ des NSCs et des GBM en imagerie Ca2+. Nous utiliserons pour cette comparaison 2 modèles vertébrés (Xenope et poisson-zébre) pour lesquels nous avons de nombreux résultats concernant le Ca2+ et la neurogenèse.
2: Nous déterminerons les éléments de la signalisation Ca2+ qui sont dérégulés dans les GiCs. La perturbation de l’activité des CaMkinases, un nœud du signal Ca2+, sera effectuée par optogénétique. Grâce à cet outil nous espérons pouvoir induire la différentiation des GiCs.
3: Nous utiliserons les caractéristiques des signaux Ca2+ (amplitude, forme, fréquence, origine) pour comprendre leurs mécanismes d’encodage et de décodage. Nous établirons et testerons un modèle prédictif en utilisant les outils développés par J. Haiech et nous développerons un modèle in silico pour identifier d’autres nœuds et réseaux de signalisation capables de modifier l’état prolifératif des GiCs. Nous espérons ainsi développer de nouvelles thérapies applicables aux GiCs.

Coordinateur du projet

Laboratoire public

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Partenaire

UMR7200 Laboratoire d'Innovation Thérapeutique
Calcium imaging laboratory

Aide de l'ANR 289 873 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2013 - 36 Mois

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