Role de la balance CRF / NPY dans l'amygdale et son contrôle de la neurophysiologie striatale dans la vulnérabilité individuelle à développer une addiction à l'héroïne chez le rat – Heraddicstress

L'addiction est un fardeau social et économique pour nos sociétés. Actuellement il n'existe pas de traitement efficace de cette pathologie complexe du cerveau. Parmi les personnes exposées aux drogues, de 15 à 30% passent d'une consommation récréative à l'addiction. Ces "addicts" passent la majeure partie de leur temps à chercher à se procurer et consommer la drogue alors qu'ils ont perdu le contrôle sur leur prise qui devient compulsive, c'est à dire maintenue au détriment de leur santé et de l'ensemble de leurs relations prersonnelles et professionnelles. Cette description négative illustre à quel point l'addiction n'est pas qu'un simple problème de prise de drogue, c'est une pathologie définie comme un désordre chronique caractérisé par une perte de contrôle sur la prise qui devient compulsive, comme décrit dans le DSMIV. Il est donc important de séparer deux questions: pourquoi les gens prennent-ils de la drogue et pourquoi les gens perdent-ils le contrôle sur leur prise et deviennent compulsifs. Alors que nos connaissances se sont récemment développées sur les substrats psychobiologiques de la vulnérabilité individuelle à l'addiction à la cocaïne, grâce notamment au développement récent de modèles précliniques de prise compulsive de cocaïne, notre connaissance des substrats psychobiologiques de la vulnérabilité à l'addiction à l'héroïne restent très limités. Des données suggèrent que l'addiction à l'héroïne pourrait être associée à un recrutement des systèmes de neuropeptides associés au stress au sein de l'amygdale. Nous avons par conséquent intégré cette hypothèse dans un modèle psychobiologique de l'addiction que nous avons récemment développé, appelé 'incentive habit' qui prédit qu'une altération prémorbide des neuropeptides au sein du noyau basolatéral de l'amygdale (BLA) faciliterait les intéractions fonctionnelles BLA-striatales recrutées par l'héroïne, contribuant ainsi au développement de l'addiction à cette drogue. Nous proposons ainsi d'ouvrir de nouvelles perspectives sur l'étiologie et la physiopathologie de l'addiction à l'héroïne en développant le premier modèle préclinique de prise compulsive d'héroïne et en testant l'hypothèse que des altérations des neuropeptides associés au stress au sein du BLA contribuent à un endophénotype de vulnérabilité à l'addiction à l'héroïne. Ce projet en continuité directe avec notre activité de recherche en tant qu'équipe INSERM AVENIR 2009-2012 se trouve au coeur de notre activité, non seulement en tant qu'éqiupe indépendante du futur laboratoire de Neurosciences de Poitiers qui sera dirigé par Mohamed Jaber dès 2012 mais également en tant que membre du futur laboratoire européen INSERM avec Barry Everitt à Cambridge. Ce projet a quatre objectifs principaux organisés selon une stratégie verticale originale: 1. Caractérisation des facteurs de vulnérabilité et des conséquences cognitives d'une addicton à l'héroïne chez le rat 2. Identification du rôle des intéractions fonctionnelles BLA-striatum dans la vulnérabilité individuelle à l'addiction 3. Identification du rôle des neuropeptides associés au stess au sein du BLA dans la vulérabilité individuelle à l'addiction à l'héroïne 4. identification des substrats neuraux et cellulaires de l'influence des neuropeptides du stress du BLA sur la vulnérabilité individuelle à l'addiction à l'héroïne. Notre stratégie inègre les niveaux d'investigation de la psychologie expérimentale, la physiologie et la pharmacologie des systèmes neuraux ainsi que la plasticité cellulaire et synaptique à la biologie moléculaire appliqués à des approches successives corrélationnelles et causales le long d'expériences longitudindales impliquant des animaux naïfs vulnérables à l'addiction et des animaux addicts. Ce projet apportera de nouvelles perspectives sur l'étiologie et la physiopathologie de l'addiction à l'héroïne, permettant de nouvelles approches de prévention et thérapeutiques de cette pathologie.