Couplage de Phénols et d’Indoles pour la synthèse de benzofuroindolines analogues de la diazonamide A. – CouPhIn

Le diazonamide A possède un squelette appelé benzofuroindoline. La nature le fabrique en associant des sous-structures moléculaires appelées phénol et indole présentes dans deux acides aminées naturels: la tyrosine et le tryptophane. Malheureusement les méthodes existantes de synthèse chimique de ce squelette ne s’inspirent pas de sa biogénèse ou alors de manière peu efficace. Nous avons donc proposé d’utiliser des phénols et des indoles comme briques moléculaires pour construire le cœur benzofuroindoline du diazonamide. Pour cela, nous avons étudié la réactivité de chacun de ces noyaux moléculaires afin de déterminer le meilleur moyen de pouvoir les coupler ensemble.

Nous venons de démontrer qu’un phénol nucléophile pouvait s’additionner sur un indole électrophile. Cela a été réalisé grâce à l’activation d’un groupe acétyle sur l’azote de l’indole par du trichlorure de fer. Ce type de réactivité de l’indole était jusqu'alors peu connu, il s’agit donc d’une avancée dans le domaine de la réactivité des indoles. Une étude poussée nous a permis de comprendre le mécanisme de cette réaction. A partir de ce point, nous avons réussi à créer de nouvelles réactions des indoles. Grâce à l'oxydation des produits obtenus nous avons synthétisé plusieurs benzofuroindolines.
Une autre méthode complémentaire, utilisée par notre équipe, pour rendre l’indole électrophile est l’oxydation des indoles. Nous avons utilisé cette stratégie pour synthétiser des benzofuroindolines encore plus complexes.

La mise au point d’une nouvelle méthode efficace pour la synthèse de benzofuroindolines nous ouvre la voie à l’obtention de diazonamides simplifiés. Nous pourrons ainsi identifier quelles parties de la molécule sont indispensables à son activité anticancéreuse. Parallèlement, nous continuons de rechercher des méthodes encore plus efficaces pour la synthèse du squelette benzofuroindoline.

Tomakinian, T.; Abou Hamdam, H.; Denizot, N.; Baltaze, J.-P. Vincent, G.* Eur. J. Org. Chem. doi:10.1002/ejoc.201601563
Nandi, R. K.; Ratsch, F.; Beaud, R.; Guillot, R.; Kouklovsky, C.; Vincent, G.* Chem. Commun. 2016, 52, 5328-5331.
Tomakinian, T.; Guillot, R.; Kouklovsky, C.; Vincent, G.* Chem. Commun. 2016, 52, 5443-5446.
Denizot, N.; Guillot, R.; Kouklovsky, C.; Vincent, G.* Chem. Eur. J. 2015, 21, 18953-18956.
Denizot, N.; Tomakinian, T.; Beaud, R.; Kouklovsky, C.; Vincent, G.* Tetrahedron Lett. 2015, 56, 4413-4429.
Tomakinian, T.; Kouklovsky, C.; Vincent, G.* Synlett. 2015, 1269-1275.
Beaud, R.; Tomakinian, T.; Denizot, N.; Pouilhès, A.; Kouklovsky, C.; Vincent, G.* Synlett. 2015, 432-440.
Tomakinian, T.; Guillot, R.; Kouklovsky, C. Vincent, G.* Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 11881-11885.
Denizot, N.; Pouilhès, A.; Cucca, M.; Beaud, R.; Guillot, R.; Kouklovsky, C.; Vincent, G.* Org. Lett. 2014, 16, 5752-5755.
Beaud, R.; Guillot, R.; Kouklovsky, C. Vincent, G.* Chem. Eur. J. 2014, 20, 7492-7500.

Les objectifs du projet CouPhIn sont le développement de nouvelles méthodes efficaces de synthèses asymétriques de benzofuroindolines par couplage oxydant entre des phénols et des indoles ainsi que la constitution d’une librairie de benzofuroindolines analogues de la diazonamide A dont l’intérêt thérapeutique sera évalué. Les travaux de recherche seront effectués au sein de l’Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d’Orsay (ICMMO) à l’université Paris-Sud 11 et coordonnés par Guillaume Vincent.
Le noyau benzofuroindoline est un motif rare que l’on retrouve dans la diazonamide A, une molécule naturelle aux puissantes propriétés antitumorales (<5 nM contre diverses cellules tumorales humaines) et un candidat clinique comme anticancéreux du fait d’effets secondaires toxiques très inférieurs aux agents de chimiothérapie classiques. Les méthodes existantes pour synthétiser le squelette benzofuroindoline sont malheureusement soit longue soit à faible rendement ou alors non énantiosélective. Ainsi nous désirons développer de nouvelles méthodes, directes, générales et asymétriques pour l’accès à ce pharmacophore prometteur à partir de phénols et indoles qui sont les précurseurs biosynthétiques supposés des benzofuroindolines naturelles. Pour cela, nous proposons des stratégies innovantes basées sur les caractères électrophiles, radicalaire ou nucléophile du noyau indolique.
Pour chacune de ces méthodes nous nous attacherons très attentivement au développement de versions énantiosélectives. Il est à noter que les deux premières méthodes mettent en jeu des modes de réactivités de l’indole très peu étudiés (électrophile et radicalaire).
Une fois que des synthèses efficaces de benzofuroindolines auront été développées, nous constituerons une librairie de benzofuroindolines analogues de la diazonamide A que nous évaluerons contre différentes cellules tumorale afin de découvrir des analogues simplifiés facilement synthétisable avec la rétention du potentiel clinique de la diazonamide A.