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Signalisation de la polarité cellulaire planaire dans la plasticité synaptique morphofonctionnelle des circuits hippocampiques – MossyPCP

Signalisation de la polarité cellulaire planaire dans la plasticité synaptique morphofonctionnelle des circuits hippocampiques

Le projet MossyPCP propose de comprendre le rôle de la voie de signalisation de la polarité planaire cellulaire lors de l'établissement et de la plasticité synaptique des circuits neuronaux, dans des conditions physiologiques et physiopathologiques, chez les mammifères.

Comprendre le rôle de la voie de signalisation de la polarité planaire cellulaire lors de l'établissement et de la plasticité synaptique des circuits neuronaux

L'objectif général de notre projet est de comprendre le rôle de la voie de signalisation de la polarité planaire cellulaire (PCP) lors de l'établissement et de la plasticité synaptique des circuits neuronaux, dans des conditions physiologiques et physiopathologiques, chez les mammifères. <br />Une mauvaise mise en place et/ou une perturbation du maintien des synapses glutamatergique a un impact énorme sur l'apprentissage, la mémoire, la prise de décision ainsi que dans le comportement adaptatif général. Un nombre grandissant d’études suggèrent que la voie de signalisation PCP est cruciale pour le développement du cerveau, y compris lors de la migration neuronale, de la polarité neuronale, du guidage axonal, et de la morphogenèse des dendrites. Des travaux récents réalisés dans notre laboratoire suggèrent également un rôle de la voie de signalisation PCP dans les fonctions cérébrales supérieures, mais le manque d'outils génétiques a entravé des recherches spécifiques dans le système nerveux central adulte. <br />

En utilisant la technologie de génétique Cre-lox, nous allons explorer les rôles de la voie de signalisation PCP lors du développement du cerveau et de sa maturation, en supprimant spécifiquement Vangl2 dans l'hippocampe de souris. Nous concentrerons notre analyse sur la maturation morpho-fonctionnelle et la plasticité des synapses entre les fibres moussues et les neurones de la région CA3 de l'hippocampe (Mf-CA3 synapses). Les synapses Mf-CA3 représentent un excellent modèle pour étudier les mécanismes de la spécification de la synapse et de la ségrégation subcellulaire des récepteurs du glutamate, au cours du développement et au stade adulte. Le développement postnatal des synapses Mf-CA3 est facilement analysable grâce à des repères de maturation morphologiques et fonctionnels caractérisés. En outre, les synapses Mf-CA3 jouent un rôle majeur dans la phase de codage de la mémoire. Ce système se prête à des manipulations génétiques ciblées des éléments pré- et post-synaptiques dont l’impact peut être analysé précisément du fait des phénotypes induits, physiologiques et comportementaux.

Le projet offre une approche pluridisciplinaire qui permettra de comprendre les conséquences de la perturbation de la voie de signalisation PCP dans l'hippocampe, tant au niveau cellulaire, que physiologique ou comportemental. Nous avons pu démontrer que la voie de la polarité planaire dépendante de Vangl2 régule la balance entre « pattern completion » et « pattern separation », deux processus computationnels qui sont perturbés chez les sujets âgés ou atteints de la malade d’Alzheimer.

La perpective finale du projet MossyPCP est de montrer que la signalisation PCP n'est pas seulement nécessaire pour le développement des réseaux hippocampiques, mais joue également un rôle dans la mémoire. Grace à MossyPCP, nous espérons découvrir de nouveaux modulateurs de la voie PCP ainsi que de nouveaux outils thérapeutiques pour traiter les synaptopathies et les pathologies de la mémoire.

Deux aspects de notre projet offrent déjà une perspective très réaliste de publications.

L'objectif général de notre projet est de comprendre le rôle de la voie de signalisation de la polarité planaire cellulaire (PCP) lors de l'établissement et de la plasticité synaptique des circuits neuronaux, dans des conditions physiologiques et physiopathologiques, chez les mammifères.
Une mauvaise mise en place et/ou une perturbation du maintien des synapses glutamatergique a un impact énorme sur l'apprentissage, la mémoire, la prise de décision ainsi que dans le comportement adaptatif général. Un nombre grandissant d’études suggèrent que la voie de signalisation PCP est cruciale pour le développement du cerveau, y compris lors de la migration neuronale, de la polarité neuronale, du guidage axonal, et de la morphogenèse des dendrites. Des travaux récents réalisés dans notre laboratoire suggèrent également un rôle de la voie de signalisation PCP dans les fonctions cérébrales supérieures, mais le manque d'outils génétiques a entravé des recherches spécifiques dans le système nerveux central adulte.
En utilisant la technologie de génétique Cre-lox, nous allons explorer les rôles de la voie de signalisation PCP lors du développement du cerveau et de sa maturation, en supprimant spécifiquement Vangl2 dans l'hippocampe de souris. Nous concentrerons notre analyse sur la maturation morpho-fonctionnelle et la plasticité des synapses entre les fibres moussues et les neurones de la région CA3 de l'hippocampe (Mf-CA3 synapses). Les synapses Mf-CA3 représentent un excellent modèle pour étudier les mécanismes de la spécification de la synapse et de la ségrégation subcellulaire des récepteurs du glutamate, au cours du développement et au stade adulte. Le développement postnatal des synapes Mf-CA3 est facilement analysable grâce à des repères de maturation morphologiques et fonctionnels caractérisés. En outre, les synapses Mf-CA3 jouent un rôle majeur dans la phase de codage de la mémoire. Ce système se prête à des manipulations génétiques ciblées des éléments pré- et post-synaptique dont l’impact peut être analysé précisément du fait des phénotypes induits, physiologiques et comportementaux.
Le projet offrira ainsi une approche pluridisciplinaire qui permettra de comprendre les conséquences de la perturbation de la voie de signalisation PCP dans l'hippocampe, tant au niveau cellulaire, que physiologique ou comportemental.

Coordinateur du projet

Université Victor Segalen Bordeaux 2, Neurocentre Magendie, INSERM U862, Team "Planar Polarity and Plasticity" (Laboratoire public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Université Victor Segalen Bordeaux 2, IINS, UMR 5297, Team "Physiology of Glutamergic Synapses "
Université Victor Segalen Bordeaux 2, Neurocentre Magendie, INSERM U862, Team "Pathophysiology of Declarative Memory"
Université Victor Segalen Bordeaux 2, Neurocentre Magendie, INSERM U862, Team "Planar Polarity and Plasticity"

Aide de l'ANR 598 333 euros
Début et durée du projet scientifique : novembre 2012 - 42 Mois

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