Biogenèse des clusters Fer-Soufre en conditions de stress – FeStreS

Les centres fer-soufre (Fe-S) sont des cofacteurs inorganiques parmi les plus anciens. Les protéines à cofacteurs Fe-S sont présentes chez tous les organismes vivants où elles interviennent dans différentes fonctions cellulaires : réplication, réparation de l’ADN, régulation transcriptionnelle, respiration ou photosynthèse. Les cofacteurs Fe-S peuvent agir en tant que catalyseurs de réaction chimiques, transporteurs d'électrons ou senseurs de l’état d’oxydoréduction. Toutefois, les cofacteurs Fe-S sont vulnérables à de nombreux composés chimiques, tels que les espèces réactives de l'oxygène (ROS) ou certains métaux, et leur altération peut compromettre la vie cellulaire. Bien que la formation et l’insertion des cofacteurs Fe-S dans les polypeptides soit possible in vitro avec du fer et du soufre en anaérobiose, la situation in vivo est plus complexe et requiert un nombre élevé de protéines, formant les systèmes dits de biogénèse. Plusieurs cas de dysfonctionnements cellulaires, dont certains impliqués dans des pathologies humaines, sont liés à des mutations dans les gènes codant pour des protéines à Fe-S, ou dans les systèmes de biogenèse. En outre, la chimie des cofacteurs Fe-S est liée à celle du stress oxydant, puisque les ROS dégradent les cofacteurs Fe-S qui, en libérant du Fe2+, génèrent des ROS. Cette relation paradoxale a récemment été mise au cœur de l'effet létal des antibiotiques.
L'objectif du projet FeStreS est de comprendre comment les cellules font des cofacteurs Fe-S dans des conditions défavorables à leur stabilité, telles que la carence en fer ou le stress oxydatif. E. coli possède les deux systèmes de biogenèse les plus conservés dans le vivant, ISC et SUF. De manière originale, bien que catalysant la production de la même molécule, un cofacteur Fe-S, les deux systèmes SUF et ISC diffèrent sous de nombreux aspects structuraux et génétiques. E. coli utiliserait le système ISC lorsque le fer est disponible et en absence de ROS, alors que le système SUF serait utilisé en carence de fer, ou en présence de ROS. Le projet FeStreS vise à déchiffrer les relations complexes entre l’homéostasie des cofacteurs Fe-S et le stress, par une approche intégrant plusieurs niveaux d’investigation. Quelles sont les bases structurales et chimiques conférant à SUF sa capacité à fonctionner en conditions défavorables? Quels sont les mécanismes régulateurs permettant à E. coli d’utiliser le système ISC, le système SUF ou les deux en fonction des stress environnementaux et de la disponibilité des ressources? Y a-t-il une hétérogénéité dans la réponse au niveau populationnel face à des environnements changeants? Comment les cofacteurs Fe-S construits sont transportés à travers la cellule pour atteindre leurs destinations finales, les apo-protéines cibles? Quelle est l'importance des cofacteurs Fe-S dans l’effet des antibiotiques bactéricides?
Le projet FeStreS vise à répondre à ces questions en tirant parti de notre expertise reconnue en microbiologie, génétique, chimie et biochimie, et est renforcée par l’utilisation de technologies de pointe telles que la microscopie par fluorescence associée à la microfluidique et la protéomique,
Le projet FeStreS s’enracine dans les avancées conceptuelles et technologiques atteintes dans un précédent projet ANR, appelé Biosuf. Biosuf visait, grâce à des méthodes de chimie des protéines, microbiologie et bioinformatique, l’étude des modes d’insertion des atomes de soufre dans les biomolécules (clusters Fe-S et composés organiques sulfurés). FeStreS se concentre principalement sur les relations entre Fe-S et stress. Il vise à déplacer la question de la biogenèse du in vitro au in vivo et a pour ambition d’analyser le processus dans une vision intégrée, au niveau cellulaire et populationnel. Il est donc absolument clair que FeStreS constitue un projet nouveau et original sur la biologie des cofacteurs Fe-S, des groupements prosthétiques essentiels au bon fonctionnement de tous les organismes vivants.