Bases cellulaires et structurales de l'antigénicité des complexes CMH/peptide chez l'homme – pMHCantigenicity

Le but de notre projet est de définir les caractéristiques du répertoire lymphocytaire T naïf spécifique de différents antigènes viraux et tumoraux chez l’homme ainsi que les paramètres qui affectent qualitativement et quantitativement ce répertoire. Une compréhension approfondie de ces mécanismes constituerait une avancée très significative pour prédire la capacité d'un individu à développer une réponse immunitaire anti-infectieuse ou anti-tumorale efficace. La réalisation de ce projet repose principalement sur l’utilisation d’une technique d’analyse ex vivo permettant la quantification ainsi que l’étude phénotypique de populations lymphocytaires T antigènes spécifiques présentes même à des fréquences extrêmement faibles dans des échantillons biologiques (seuil de détection de 10-7). Nos résultats réalisés sur différents complexes peptide/CMH de classe I (pCMH-I) nous ont d’ores et déjà permis de montrer que le répertoire T périphérique naïf spécifique de plusieurs antigènes viraux ou tumoraux immunodominants est affecté de façon différentielle par l’expression de la molécule HLA de restriction ainsi que par la réactivité inhérente variable des TCR qui le composent. Ces travaux ont également mis en évidence une fréquence non négligeable de lymphocytes T périphériques CD4+CD8- crossréactifs vis-à-vis de complexes pCMH-I, bien que sélectionnés par des pCMH de classe II. De plus, en utilisant la même approche, des cellules B pMHC-spécifiques ont pu être détectées à des fréquences de l’ordre de 10-5 à 10-6. Nous avons donc une occasion unique de pouvoir identifier les paramètres qui régissent l’antigénicité des complexes pCMH vis-à-vis des récepteurs de l’immunité adaptative. Nous définirons en particulier l’impact de la sélection thymique sur la fréquence et la qualité de réponse T spécifique de pCMH donné, les bases structurales de la réactivité croisée des TCR, de la peptide dépendance et du biais d’utilisation de segments de gène V pour la reconnaissance de pCMH particuliers. Enfin, nous étudierons le role des cellules B pCMHI spécifiques dans la réponse immunitaire ainsi que les possibles applications pour la production d’anticorps hautement spécifiques de complexes pCMH particuliers.
Ce projet, qui repose sur une approche pluridisciplinaire combinant immunologie cellulaire et moléculaire et biologie structurale, s'appuie sur les compétences avérées de deux équipes de recherche dans les domaines de l'immunobiologie des lymphocytes T humains en situation saine, infectieuse et tumorale d'une part, et des bases structurales de la reconnaissance antigénique par les TCR d'autre part. Le programme de recherche proposé devrait fournir des informations essentielles sur les mécanismes contribuant au remodelage du répertoire périphérique naïf chez l'homme, qui constituent un pré-requis à l'identification de marqueurs prédictifs de réponses immunes dans une variété de contextes physiopathologiques et vaccinaux. Les travaux sur les cellules B pCMH-spécifiques devrait conduire à une voie alternative très intéressante pour la production d’anticorps peptide-spécifique de haute affinité pour un pMHC donné, qui peuvent avoir des applications diagnostiques et thérapeutiques prometteuses