Propriétés des cellules souches et résistance au stress – SCARS

Les cellules souches jouent un rôle crucial dans l’histogenèse et l’organogenèse et dans la régénération tissulaire après un traumatisme ou une maladie. Pour un usage clinique, il faut connaitre les propriétés et le comportement des cellules souches mais aussi leur résistance au stress pendant la régénération des tissus. Aujourd’hui ces connaissances sont limitées et l’étude précise des mécanismes de résistance de ces cellules aux mutations induites par le stress peut avoir un impact majeur sur la santé humaine.

Pour envisager des applications thérapeutiques des cellules souches, il convient de comprendre comment une cellule souche résidente ou transplantée peut réparer un tissu ou restituer un organe défaillant. Ces cellules souches sont volontiers sollicitées et efficaces dans un tissu lésé voire nécrotique. Comprendre comment elles résistent et se comportent dans un environnement délétère ou après un stress est une question clef de la médecine régénérative. Le développement et la régénération du muscle strié squelettique est un paradigme reconnu du fait de l’accessibilité du tissu, de sa capacité et de son efficacité régénérative et de la variété des approches expérimentales de régénération/dégénération. De plus, les acteurs moléculaires clefs de cette réparation musculaire sont d’ores et déjà identifiés.
Trois collaborateurs apportent à ce projet des angles de vue différents, des outils uniques, des travaux préalables et de nombreuses perspectives pour l’étude de ces questions clefs de la biologie des cellules souches à savoir l’identification chez l’homme et la souris des mécanismes de résistance au stress des cellules souches ainsi que l’étude de leur comportement et de leur efficacité dans un environnement hostile.

Trois modèles de stress induit seront étudiés en parallèle,la survie en condition post-mortem (un brevet en cours – Institut Pasteur), différents modèles lésionnels physiques et chimiques et l’irradiation, induisant des lésions de l’ADN. A noter que chacun de ces trois modèles affecte les mitochondries (2 Déclarations d’Invention, Institut Pasteur). Les trois partenaires apportent également des approches expérimentales uniques à savoir, la ségrégation biaisée des brins matrices et néo-synthétisés de l’ADN pour identifier la sous-population de cellules souches la plus ancestrale, une technique d’imagerie à haute résolution pour l’étude des cassures doubles brins de l’ADN après irradiation des cellules souches musculaires et une nouvelle technique à la résolution subcellulaire permettant la visualisation conjointe de la réplication de l’ADN et de sa transcription au sein même des mitochondries.

Nos données préliminaires fruits de la combinaison de nos approches et de nos outils spécifiques indiquent que la notion préalable de sensibilité au stress des cellules souches conduisant au suicide cellulaire est certainement fausse. Ces conclusions originales sont en rupture avec les modèles précédents de comportement des cellules souches vis-à-vis du stress. Ce changement de paradigme impose donc de poursuivre les investigations sur les mécanismes de résistance au stress des cellules souches et de leur rôle lors de réparation d’un tissu lésé puis à l’aune de ces résultats de reconsidérer la régénération tissulaire. Nous pensons que les thèmes de recherche et les approches proposés placent les Partenaires dans un contexte synergique extrêmement favorable pour identifier de nouveaux régulateurs, des protocoles et des outils diagnostiques dans le domaine de la biologie des cellules souches. Nos conclusions pourront être étendues à d'autres cellules souches et à d’autres modèles cliniquement pertinents de thérapie cellulaire. Enfin, l’importance des données préliminaires associées aux nombreux outils dont nous disposons ne peuvent que garantir le succès de ce programme.