Contrôle de la multiciliogénèse motile chez les tétrapodes – COMMIT

La ciliogénèse est un phénomène biologique clé dans plusieurs processus développementaux, tels que l’établissement de la symétrie droite/gauche ou la signalisation Shh. Des défauts de ciliogénèse sont à la base de nombreuses maladies appelées ciliopathies. Différents types de cils existent, caractérisés par des tailles et des propriétés mécaniques différentes. Les cils primaires immobiles peuvent servir de plate-formes de signalisation ou de réception d’informations sensorielles. Les cils motiles, quant à eux, produisent des flux de fluides biologiques. Les cils motiles sont présents en copie unique ou par centaines, selon les types cellulaires. Les cellules multiciliées qui couvrent la surface de certains epithélia sont essentiels dans des processus physiologiques tels que la clairance mucale, l’implantation de l’ovocyte et la circulation du fluide cérébro-spinal dans le cerveau. Dans plusieurs maladies respiratoires chroniques, la régénération de l’épithélium mucociliaire est essentielle à la guérison. De ce point de vue, la compréhension des mécanismes conduisant à la fabrication des cellules multiciliées est un problème fondamental avec un fort enjeu biomédical. A ce jour, les mécanismes clés qui contrôlent la construction des cellules multiciliées sont largement méconnus.

Le projet COMMIT vise à identifier les mécanismes cellulaires et moléculaires qui contrôlent la multiciliogénèse motile, chez l’homme et le xénope. Le projet est basé sur une collaboration active entre deux groupes de recherche (Laurent Kodjabachian, IBDML, Marseille; Pascal Barbry, IPMC, Sophia-Antipolis) qui a permis d’identifier des acteurs essentiels de la multiciliogénèse dans les deux modèles. Cette collaboration a révélé pour la première fois un lien entre les microARNs et la multiciliogénèse, ouvrant ainsi une nouvelle voie pour la compréhension de cet important problème biologique. Les membres de la famille miR-449 constituent des régulateurs conservés de la multiciliogénèse chez les vertébrés. Dans l’épithélium respiratoire humain comme dans l’épiderme embryonnaire du xénope, miR-449 est accumulé spécifiquement dans les cellules multiciliées à un stade précoce de leur différenciation. L’inactivation de miR-449 cause une réduction importante de la multiplication des centrioles et des cils dans les deux modèles. Plusieurs évidences indiquent que ce rôle de miR-449 mobilise son action répressive sur la voie de signalisation Delta/Notch (Marcet et al., manuscript révisé soumis à Nature Cell Biology). Ce travail constitue un bel exemple de la citation de Dobzhansky: “rien en biologie n’a de sens, sauf à la lumière de l’évolution”. Il démontre également la force de l’analyse fonctionnelle associée à la comparaison moléculaire entre deux tétrapodes éloignés.

Toutefois, ce travail a également révélé la complexité de l’interaction génétique entre miR-449 et la voie Notch, ainsi que l’existence d’autres signaux agissant sur la multiciliogénèse. Il y a donc un besoin crucial de mieux comprendre les interactions cellulaires qui prennent place pendant la construction de l’épithélium mucociliaire chez l’homme comme chez le xénope. C’est l’ambition de COMMIT.

Afin d’atteindre cet objectif, nous proposons de combiner nos compétences en analyse transcriptionelle à haut débit, en embryologie moléculaire, en génomique fonctionnelle et en biologie cellulaire. Nous focaliserons notre attention sur le contrôle par les voies de signalisation Notch, BMP et WNT des programmes transcriptionnels opérant dans l’épithélium respiratoire humain et l’épiderme de la grenouille. Notre but ultime est de définir un jeu de signatures moléculaires commun aux deux tissus, afin d’initier l’assemblage d’un réseau de régulation génique de la multiciliogénèse.

COMMIT permettra de découvrir de nouveaux principes fondamentaux d’activation et d’intégration des voies de signalisation, et fournira de nouvelles cibles diagnostiques et thérapeutiques pour le champ des ciliopathies.