Regulation mineralocorticoide et physiopathologie de la retine – MineraloRet

Le contrôle de l’hydratation de la rétine est un élément clé de son fonctionnement, aussi bien pour le maintien de l’intégrité du signal visuel que pour son interprétation neuronale. L’œdème rétinien est une des causes majeures de perte de la vision (en particulier chez les sujets diabétiques); il survient du fait de la rupture de la barrière hémato-rétinienne et /ou de dysfonctionnements des mécanismes responsables des mouvements des fluides intra-rétiniens. Ceux-ci dépendent de l’activité métabolique des cellules gliales de Muller (RMG) et du drainage des fluides à travers l’épithélium pigmenté de la rétine (RPE) qui forme la barrière rétinienne externe, puis au travers des vaisseaux choroïdiens, et d’autre part, vers les vaisseaux rétiniens (barrière rétinienne interne). De fortes doses de glucocorticoïdes (GC) sont utilisées en injection intra-oculaire chez les patients atteints d’oedème rétinien, mais leurs effets sont souvent de relativement courte durée, et peuvent être accompagnés d’effets secondaires sévères. Les mécanismes par lesquels les GC exercent leurs effet anti-oedemateux dans la rétine restent peu connus ; ils pourraient être médiés par leur propre récepteur (GR) mais aussi par récepteur minéralocorticoide (MR). On ignore actuellement presque tout du rôle du MR en physiopathologie rétinienne. En pathologie cardio-vasculaire, les antagonistes du MR diminuent la morbi-mortalité, et il a été suggéré que l’activation inappropriée du MR par les GC était délétère. Dans une publication récente, nous avons montré que plusieurs types cellulaires de la rétine expriment le MR et que l’injection d’aldostérone dans l’humeur vitrée (IVT) augmente l’épaisseur de la rétine et l’expression de canaux ioniques (Kir4.1 et ENaC) et hydriques (Aqp4) dans les cellules RMG. Nous formulons l’hypothèse que l’activation du MR rétinien peut être délétère, et que les antagonistes du MR pourraient y avoir des effets bénéfiques. Deux brevets ont été déposés pour protéger ce concept et ce projet. Nous voulons i) définir les voies de signalisation dépendantes du MR dans la rétine, depuis ses cibles moléculaires aux effets intégrés sur les fonctions rétiniennes évaluées sur l’œil in situ, au niveau de 3 éléments clé de la rétine, les cellules RMG, le RPE et les vaisseaux choroïdiens ; ii) évaluer le bénéfice potentiel d’un traitement par les antagonistes du MR pour limiter les altérations rétiniennes dans un modèle de diabète de type II ; identifier et tester de nouvelles formulations d’antagonistes du MR, utilisables en injections intra-oculaires, dans l’optique du transfert de nos résultats vers la clinique. Nos travaux impliqueront des lignées cellulaires, des rats normaux et diabétiques (rats Goto-Kakizaki) et des souris transgéniques (avec surexpression ciblée du MR dans chacun des tissus mentionnés ci-dessus), des approches de biologie cellulaire et moléculaire (y compris de transcriptomique), et des tests d’évaluation in vivo (non invasifs) des fonctions rétiniennes. Nous évaluerons la tolérance et la biodisponibilité de formulations d’antagonistes du MR conçues pour injection IVT à visée thérapeutique. Notre but est d’apporter ainsi un ensemble de connaissances pré-cliniques sur le système aldostérone/MR rétinien, en conditions normales et pathologiques, données indispensables pour l’évaluation future, en clinique humaine, d’antagonistes du MR formulés spécifiquement pour injections intra-oculaires, comme traitement de l’œdème rétinien des diabétiques et d’autres pathologies rétiniennes.