Nanoplateformes actives pour thérapie photodynamique – PDTX

Le traitement des tumeurs primaires malignes du cerveau dont le glioblastome multiforme (GBM) est la forme la plus agressive, représente un défi important. La chirurgie reste l’option thérapeutique de référence, l’exérèse ne concernant que la partie volumineuse centrale, tandis que la zone périphérique infiltrante est ciblée par des traitements supplémentaires comme la radiothérapie et/ou la chimiothérapie. Des cas cliniques ont montré que la thérapie photodynamique (PDT) interstitielle se présentait comme une alternative thérapeutique intéressante pour les tumeurs astrocytaires de haut grade après récidive ou durant la chirurgie; les îlots tumoraux persistants en berge de la cavité de résection pouvant être détruits. Les récentes avancées en nanotechnologie nous ont amené à envisager une stratégie thérapeutique novatrice pouvant combiner principes de la PDT et la radiothérapie via l’utilisation de scintillateurs nanoparticulaires excitables par rayons X. Le concept consiste à utiliser des nanoparticules contenant dans leur cœur un scintillateur qui, excité par des rayons X à forte pénétration tissulaire, peut émettre des photons à leur tour réabsorbés par le photosensibilisateur lui-même greffé sur la nanoparticule.
Les récentes publications et nos validations préliminaires, nous permettent d’envisager l’utilisation de nanoparticules pour de la PDT, excitables par radiothérapie (rayons X standard en provenance d'une source d'énergie extra corporelle) pour le traitement des astrocytomes de haut grade. C’est dans ce contexte que nous proposons de developper de véritables nanoplateformes hybrides composées d’un cœur de (Gd2O3:Tb3+, Gd2O3:Eu3+, Gd2O3:Eu3+Eu2+, Gd2O2S:Eu3+) sensible à l’agent énergétique (rayonnement X) appliqué à distance lors de la phase d’activation et d’une coquille extérieure (ou matrice) biocompatible composée d’une couche de silice mésoporeuse qui facilitera la conjugaison du photosensibilisateur et du surfactant fonctionnalisé. Par notre approche, des photosensibilisateurs de type chlorine à la répartition spectrale appropriée, pourront être conjugués aux nanoparticules contenant le scintillateur à base d’oxyde de gadolinium absorbant les rayons X. Les ions Gd3+ sont également bien connus pour être de bons agents de contraste pour l’IRM ce qui facilitera grandment le suivi de ces nano-objets lors de l'évaluation biologique. Le projet se déroulera en 4 phases : (1) élaborer et caractériser les nanoparticules cœur-coquille, (2) optimiser et valider la conjugaison du photosensibilisateur, (3) effectuer un greffage de peptides afin d'accroître la sélectivité des nanoplateformes pour les cellules cancéreuses, (4) évaluer l’efficacité photodynamique in vitro, ainsi que caractériser l’efficacité du traitement sur des rats par rapport à de la radiothérapie standard.
L’innovation de notre projet consiste en l’utilisation in vivo de nouvelles nanoparticules luminescentes pour lesquelles l’utilisation d’une source de lumière externe n’est pas requise pour générer de l’1O2 et donc, un effet photodynamique. Une combinaison via de telles nanoparticules composites, fonctionnalisables pour plus de sélectivité, permettra d’exploiter : (i) la forte pénétration tissulaire des rayons X, (ii) l’adressage de la nanoparticule pour le tissu cible, (iii) et l’efficacité photodynamique. Ce projet vise à réaliser une preuve de concept pré-clinique pour valider l’utilisation de nanoparticules contenant scintillateur et photosensibilisateur. Par ailleurs, radiothérapie et PDT agissent simultanément et l’action simultanée des deux traitements permettra d’envisager un effet synergique avec des moindres doses de radiothérapie.