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1,4-Naphtoquinones rédox pour cibler les parasites responsables du paludisme et de la schistosomiase – SCHISMAL

Résumé de soumission

Nos travaux de recherche antérieurs ont permis la sélection de dérivés 2-benzyl-3-methyl-1,4-naphtoquinones (benzylNQ) possédant de puissants effets antipaludiques sur des souches variées de Plasmodium falciparum multi-résistantes, actifs chez les souris infectées par P. berghei (par voie intrapéritonéale et par voie orale) et non toxiques chez l'animal. Les composés sont dépourvus de cytotoxicité et ne déclenchent pas d'hémolyse des érythrocytes à plus de 1000-fois la dose effective. Nos observations suggèrent que les têtes de série benzylNQ antipaludiques agissent comme des rédox-cyclers, en étant bioactivés par une cascade de réactions rédox selon une réaction d’oxydation catalysée par l’hème sous les conditions spécifiques trouvées dans la vacuole digestive des parasites, puis par une réduction catalysée par la glutathion réductase (GR) dans le cytosol. Les bio métabolites, les analogues benzoyles (benzoylNQ) ont été démontrés pour agir comme les substrats subversifs les plus efficaces de la glutathion réductase parasitaire décrits jusqu’alors et de réduire, sous forme réduite, la méthémoglobine(Fe3+) en oxyhémoglobine(Fe2+) dans un cycle rédox. Des benzxanthones ont été proposées pour être les biométabolites terminaux générés par la cascade de réactions rédox. Ultimement, les benzylNQ antipaludiques de départ affecteraient l’équilibre rédox résultant en l’arrêt du développement du trophozoite, noyant le parasite dans ses propres déchets des voies métaboliques. Plus récemment, parmi les benzylNQ antipaludique les moins puissantes, un nouveau jeu de 1,4-naphtoquinones analogues – distinctes par ses fonctionnalités chimiques sur le noyau 1,4-naphtoquinone a montré de puissants effets schistosomicides in vitro and in vivo.
L’optimization des deux têtes de série benzylNQ antiparasitaires actifs d’un point de vue rédox (antipaludique or antischistosomal) est le sujet du présent projet incluant (1) l’identification structurale des biométabolites éliminés chez l’hôte, (2) l’étude des propriétés d’Absorption, de Distribution, de Métabolisme, d’Excrétion, et de Toxicité (ADMET), (3) la synthèse d’analogues métaboliquement résistants, et (4) l’étude des combinaisons médicamenteuses et des expérimentations en parasitologie comprenant les effets sur gamétocytes (paludisme) ou sur des vers (schistosomiase), (5) des études pharmacocinétiques/pharmacodynamiques in vivo. La réussite du présent projet (2 ans) sera validée avec la préparation de candidats-médicaments spécifiques avec des effets antipaludiques ou schistomicides plus élevés, respectivement du jeu des deux séries de molécules, conduisant à une guérison complète des modèles murins par voie orale, l’absence de toxicité et l’absence d’hémolyse chez les populations G6PDH-déficientes. Un deuxième brevet, relatif au premier brevet (2008) décrivant la synthèse totale et l’usage thérapeutique de benzylNQ polysubstitués et de leurs biométabolites, est prévu d’être déposé au CNRS, avec des applications antipaludiques ou schistomicides pour les deux sous-séries de 1,4-naphtoquinones. La valorisation de candidats-médicaments sera optimisée en collaboration étroite avec France Innovation Scientifique et Transfert (FIST SA). Une coordination coopérative avec FIST SA et une communication active avec des partenaires industriels seront développés pour guider l’avancement du projet et pour concrétiser des accords de licences.

Coordination du projet

Elisabeth Davioud-Charvet (CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ALSACE) – elisabeth.davioud@unistra.fr

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CNRS CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION REGIONALE ALSACE

Aide de l'ANR 249 444 euros
Début et durée du projet scientifique : février 2011 - 24 Mois

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