Immunité Innée et Télomères – INNATELO

Le maintien de l'intégrité de l'ADN est un aspect crucial de la vie. Cependant, les altérations de l'ADN sont des événements courants qui se produisent de façon aléatoire (par exemple hydrolyse spontanée, désamination), et sont induites par la division cellulaire (erreurs dans la réplication de l'ADN), par des produits endogènes (par exemple espèces réactives de l'oxygène) ou par des agressions de l'environnement telles que les radiations, les infections virales ou les expositions chimiques. Les cellules répondent de façon intrinsèque à la perception de dommages à l'ADN, en initiant un programme de réponse, la DDR (DNA damage response), qui mène à l'arrêt du cycle cellulaire et à des tentatives de réparation. Le raccourcissement des télomères ou des altérations de leur chromatine activent également la DDR, induisant sénescence ou apoptose. En outre, la DDR conduit à l'induction de réponses extrinsèques, illustrées par l'activation des réponses immunitaires innées qui éliminent les cellules endommagées de l'organisme. Cependant, les mécanismes de contrôle de la qualité de l'ADN peuvent aussi finir par disparaître, conduisant à l'accumulation d'altérations de l'ADN, qui est associée au vieillissement et au développement de cancers. De nombreuses inconnues demeurent dans la description et la compréhension des systèmes extrinsèques de surveillance du génome.

INNATELO se propose de disséquer les mécanismes par lesquels l'intégrité de l'organisme est maintenue grâce à la détection d'altérations de l'ADN par le système immunitaire inné. Spécifiquement, nous allons concentrer nos études sur la détection des altérations de l'ADN par les cellules Natural Killer (NK) chez l'homme et la souris via leur reconnaissance des modifications des protéines télomériques. Cet objectif central est basé sur des découvertes majeures sur le rôle des cellules NK dans la détection des cellules sénescentes et deux séries de conclusions récentes de nos laboratoires.
Premièrement, nous avons identifié une nouvelle voie moléculaire par laquelle les cellules NK reconnaissent différents types de cellules tumorales. Deuxièmement, nous avons montré qu'un facteur central de protection télomérique TRF2 a un impact sur les programmes de régulation extrinsèque de l'immunité innée.

Plus précisément, nous proposons d'examiner dans le cadre d'INNATELO:

(1) Comment les cellules NK distinguent entre leurs cibles et des cellules normales /
(2) Comment les télomères affectent destin cellulaire et immunité /
(3) Les rôles deTRF2 dans l'immunité innée.

Pour atteindre ces objectifs, nous avons construit une proposition associant un laboratoire travaillant sur la dissection de la réponse immunitaire innée et un laboratoire travaillant sur la biologie des télomères, dans le but d'ouvrir de nouveaux horizons et possibilités de recherche. Nous pensons que la combinaison de nos méthodes d'investigation permet de mettre en place des compétences novatrices.
Nous pensons également que nos systèmes-modèles visant à comprendre les mécanismes qui relient le dysfonctionnement des télomères et la réponse immunitaire innée anti-tumorale ouvrent un nouveau champ d'investigations sur le rôle des réponses immunitaires télomères-dépendantes dans le développement, l'homéostasie tissulaire et le vieillissement.