Rôle de la kinase I kappa B dans des cellules spécifiques dans l’inflammation chronique – IKKFLAMM

L'inflammation chronique : une défaillance dans la résolution de la réponse inflammatoire?

L'inflammation aiguë est la première défense de l'organisme lors d’infections ou de blessures et représente une étape cruciale dans la réponse immunitaire innée et la cicatrisation. Cependant, l'inflammation chronique est liée au développement de nombreuses maladies humaines, dont l'athérosclérose, l'arthrite, l'asthme, la maladie d'Alzheimer et certains cancers. Durant la dernière décennie, notre compréhension des processus moléculaires et cellulaires qui régulent la réponse inflammatoire a considérablement avancé, néanmoins les mécanismes moléculaires contrôlant l'inflammation chronique restent inconnus. L'inflammation chronique peut être causée par l’activation accrue des voies de signalisation pro inflammatoires en raison d'un polymorphisme génétique, d’une infection, de blessure ou de la stimulation persistante du système immunitaire par un antigène. L'inflammation est une réponse auto limitée et bien que les mécanismes qui régulent l’arrêt de l'inflammation ne soient pas caractérisés, il est évident que la dérégulation des mécanismes anti-inflammatoires endogènes pourrait contribuer au développement de maladies inflammatoires chroniques. La caractérisation des mécanismes moléculaires impliqués dans la résolution de la réponse inflammatoire permettra donc une meilleure compréhension de la pathogénie des maladies inflammatoires chroniques et permettra la mise au point de nouvelles thérapies anti-inflammatoires.

Les maladies inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde (PR), la sclérodermie et le lupus érythémateux disséminé (LED) sont caractérisées par une inflammation du tissu conjonctif dans les articulations, la peau et d’autres organes. Ces maladies sont associées à l'activation inappropriée des cellules du système immunitaire. Différents facteurs environnementaux et génétiques ont été décrits contribuant au développement de la PR et du LED, mais les mécanismes induisant l'inflammation chronique et la progression de ces maladies restent à être identifiés. Dans ce projet, nous investirons le rôle de NF-kappaB dans des tissus spécifiques en utilisant des modèles murins de l'arthrite inflammatoire et du lupus. Notre hypothèse est que l’activation de NF-kappaB dans les cellules du tissu mésenchymateux induit une inflammation chronique, alors que l’activation de NF-kappaB dans les macrophages favorise la résolution de la réponse inflammatoire. L’inhibition de IKK beta dans les cellules mésenchymateuses pourrait bloquer la progression de la maladie, alors que nous pensons que l’inhibition de IKK beta dans les macrophages entraînerait une aggravation de la maladie. Ces études permettront non seulement d'approfondir notre compréhension du rôle de NF-kappaB joué dans l'inflammation chronique, mais fourniront également des informations importantes sur la possibilité d’utiliser NF-kappaB/IKK beta comme cibles dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques notamment la PR et le LED.