Etude multidisciplinaire de l’adaptateur LAT : un module de signalisation essentiel à la fonction des lymphocytes T. – ADAPT

Les lymphocytes T sont à la base des réponses immunitaires adaptatives et le récepteur pour l’antigène des lymphocytes T (TCR) contrôle la physiologie de ces cellules. Au sein de la cassette de signalisation opérée par le TCR, l’adaptateur transmembranaire LAT constitue une plateforme moléculaire centrale – un signalosome - assurant le recrutement de nombreuses protéines impliquées entre autres dans l’entrée en division, la survie et la différenciation terminale des lymphocytes T. Nous avons montré que la présence de signalosomes LAT défectueux résulte de manière récurrente en des syndromes lymphoprolifératifs impliquant des lymphocytes T auxilliaires dits de type 2 qui induisent des manifestations autoimmunes et allergiques dévastatrices. Il est particulièrement paradoxal de voir qu’une défaillance d’un tel signalosome puisse résulter dans une hyperactivité lymphocytaire. Ces observations nous ont donc conduit à postuler qu’en plus de son rôle activateur le signalosome LAT émet des signaux négatifs qui contrôlent l’activité de molécules co-réceptrices telles que CD28 et du récepteur de l’interleukine 7. Le présent projet se propose d’élucider comment en l’absence de signalosome LAT fonctionnel, des voies de signalisation telles que celles opérées par CD28 et le récepteur à l’interleukine 7 « s’émancipent » du contrôle normalement imposé par le TCR et prennent le contrôle des cellules T effectrices pathogènes qui se développent dans ces souris. A cette fin une approche multidisciplinaire de grande envergure sera déployée. Elle impliquera (1) le développement de modèles innovants de souris « knock-in » permettant de déterminer par spectrométrie de masse la composition du signalosome LAT et la nature des modifications post-traductionnelles anormales dont la protéine kinase Lck fait l’objet en l’absence de signalosome LAT fonctionnel, (2) de caractériser une série de gènes qui exacerbent ou diminuent la pathologie lymphoproliférative qui se développe dans les souris présentant des signalosomes LAT défectueux ; cette série de gènes « modificateurs » ayant été récemment identifié par notre équipe au travers d’un crible génétique sensibilisée basée sur l’utilisation du mutagène N-ethyl-N-nitrosouré, (3) de développer un nouveau système génétique permettant d’étudier électivement au niveau de lymphocytes T « naifs » les fonctions d’une molécule donnée (LAT dans le cas présent), (4) de cartographier les pathways moléculaires et cellulaires responsable de ces pathologies lymphoprolifératives et (5) d’étudier pourquoi ces pathologies lymphoprolifératives ne donnent jamais naissance à des tumeurs. Nous espérons qu’à l’issue des trois années pendant lesquelles ce projet de déroulera nous aurons obtenu des informations décisives concernant le primum movens de tels syndromes lymphoprolifératifs. De manière plus générale, ce projet s’inscrit dans une perspective visant à renouveler profondément l’étude des mécanismes de signalisation intracellulaire des lymphocytes et ce au travers d’approches intégrant génétique et protéomique et conduites sur des cellules T obtenues de manière la plus physiologique possible. A plus long terme, une telle approche devrait conduire au développement d’un modèle de cellule T in silico permettant de prédire les répercussions phénotypiques et physiologiques résultant de la mutation d’un composant d’une voie de signalisation considérée ou de son ciblage par un composé pharmacologique.