CXCL12 et régénération tissulaire: Mécanismes d’action cellulaires et potentiel thérapeutique – chemrepair

La chimiokine CXCL12 est une chimiokine unique de par la multiplicité de ses actions au cours du développement embryonnaire mais également de la vie adulte. L’exceptionnelle conservation de la structure et de la fonction de CXCL12 chez les mammifères annonce les fonctions essentielles de cette chimiokine singulière. Ainsi, la contribution de l’axe CXCL12/CXCR4 au recrutement des cellules souches d’origine médullaire ou extramédullaire est majeure et occupe une place de choix dans l’orchestration du processus de régénération tissulaire. En particulier, CXCL12 régule avec une capacité inégalée le recrutement et la survie des cellules progénitrices de diverses origines et l’infiltration des cellules inflammatoires dans les tissus en régénération. En plus de la fixation sur son récepteur CXCR4, l’interaction des chimiokines avec la partie hydrophyle des protéoglycanes, en particulier les héparan sulfates (HS), est supposée de permettre la formation d’un gradient de chimiokine qui determine l’orientation de la migration et le recrutement des cellules circulantes. Dans un projet précédent financé par l’ANR (ANR-05-NT05-4_41968), nous avons analysé la structure et la fonction des interactions de CXCL12 avec les HS et révélé l’existence d’une nouvelle isoforme CXCL12? constituant le paradigme des protéines possédant une activité hapotactique. Le travail accomplit a également permis le développement d’un modèle animal dans lequel le gène Cxcl12 a été muté sélectivement au niveau des sites contrôlant les interactions CXCL12 et HS ( souris Cxcl12 HS-/-)
Le but de ce projet est de poursuivre et d’étendre les recherches sur ce mécanisme majeur impliqué à la fois dans les conditions physiologiques mais également dans les situations pathologiques dans lesquelles CXCL12 joue un role hiérarchique et primordial dans le recrutement de cellules progénitrices tissulaires et le retour à l’homoéostasie. Ce projet se focalisera, d’une part, sur l’analyse de l’homéostasie tissulaire au cours du développement et de la vie adulte chez les souris Cxcl12 HS-/-. Nous fournirons, en particulier, une analyse histologique fine des embryons et des souris Cxcl12 HS-/- et caractériserons la circulation des leukocytes entre le sang et les organes lymphoïdes primaires. D’autre part, nous détaillerons également l’impact des interactions de CXCL12 avec les HS dans la physiopathologie de la réparation tissulaire et analyserons le potentiel thérapeutique des différentes isoformes de CXCL12 en fonction de leur capacité d’interaction avec les HS. Dans ce but, nous utiliserons trois modèles expérimentaux distincts mais complémentaires de régénération tissulaire dont un modèle de régénération musculaire après administration de notexine, un modèle de régénération vasculaire après ischémie de l’artère fémorale et un modèle de régénération cutanée après application d’un punch au niveau du derme. Dans ces conditions, nous analyserons le processus de régénération tissulaire dans les souris Cxcl12 HS-/- et le potentiel thérapeutique des différentes isoformes de CXCL12, en particulier celui de l’isoforme ? dont l’ l’incomparable affinité pour les HS protéoglycans font d’elle le pardigme de proteins avec capacité haptotactique.
La faisabilité du projet repose sur les expertises complémentaires des différents partenaires du consortium, sur des collaborations déja existantes et productives, sur la disponibilité des outils biochimiques et des modèles expérimentaux dont certaines ont été désinnes spécifiquement pour ce projet et sur l’existence de résultats préliminaires prometteurs dans les trox axes de travail proposes. Le consortium a mis en oeuvre ce projet avec une philosophie de laboratoire sur la base de l’échange et le partage de ressources, l’entraide dans la consécution des objectives et l’exploitation des résultats