Investigations génétiques et épigénétiques des troubles de la croissance foetale – EPIFEGRO

Le développement et le devenir cellulaire requièrent une coordination étroite entre des programmes génétiques et épigénétiques. Un déséquilibre ou anomalie de l’un de ces facteurs peut affecter le devenir du futur individu. L’un des aspects fondamentaux des modifications épigénétiques est l’empreinte parentale qui joue un rôle prépondérant durant le développement fœtal. Des troubles de l’empreinte parentale sont la cause de plusieurs syndromes chez l’homme. La région 11p15 chez l’homme, soumise à empreinte parentale, est très importante durant la vie fœtale. Elle comporte des gènes essentiels pour la prolifération et le cycle cellulaire KCNQ1OT1, CDKN1C (ICR2, centrométique) et IGF-II, H19 (ICR1, télomérique). Les troubles d’empreinte de cette région telle que perte (LOM) ou gain (GOM) de méthylation sont en cause dans deux syndromes cliniquement opposés, le syndrome de Wiedemann-Beckwith (SBW) et le syndrome de Silver-Russell (SRS). De plus, des causes génétiques sont également identifié dans 30% des cas de BWS, dont 25% d’unidisomie paternelle du chromosome 11 (pUPD11). Dans 10% des cas de SRS une UPD maternelle du chromosome 7 est identifiée. Plus récemment nous avons identifié des microdélétions du centre d’empreinte ICR1 chez trois patients SBW ayant une GOM d’ICR1. Ces résultats montrent que des troubles génétiques peuvent induire des troubles épigénétiques. Cependant, dans 30% des cas de BWS et de SRS l’étiologie moléculaire reste inconnue.
Récemment, notre équipe et d’autres avons montré que certains patients BWS et SRS ayant des LOM au niveau d’ICR2 ou ICR1 de la région 11p15, ainsi que des patients atteints du diabète néonatal transitoire (TNDM) secondaire à une LOM du locus ZAC1 peuvent présenter des LOM à d’autres loci soumis à empreinte. Il est surprenant que la plupart de ces patients ne présentent pas un tableau clinique plus grave que ceux ayant uniquement une LOM monolocus. L’analyse fine de nos résultats nous a amené à émettre l’hypothèse de l’existence d’une épidominance exercée par la région 11p15 dans notre cohorte de patients SRS et SBW avec une atteinte multilocus. Bien que des mutations dans deux gènes codant des facteurs régulant l’empreinte parentale aient été récemment identifiées chez des patients SBW ou TNDM présentant une atteinte multilocus, cela n’explique pas la majorité des mécanismes de régulation de l’empreinte parentale.
L’objectif de ce projet repose sur quatre axes : 1) en utilisant la technologie des puces SNP pangénomique, nous allons rechercher des causes génétiques dans les 30% de patients SRS et SBW sans étiologie moléculaire identifiée ainsi que borner les pUPD11. Cela permettra l’identification de nouvelles régions ou des gènes candidats impliqués dans l’étiologie du SRS et du BWS. 2) l’analyse de la méthylation globale du génome chez les patients SRS et SBW avec atteinte multilocus ou chez ceux avec une LOM uniquement de la région 11p15 nous permettra d’identifier d’autres régions différentiellement méthylées qui pourront nous renseigner sur le facteur ou le mécanisme impliqué dans ces LOM. Par ailleurs, l’étude d’un autre syndrome lié à l’empreinte parentale, le pseudohypoparathyroidism 1b nous permettra de progresser dans la compréhension de l’effet d’épidominance, dans les maladies d’empreinte. 3) l’étude de deux familles consanguines avec un enfant atteint de SRS nous permettra d’identifier les facteurs agissant en trans impliqués dans la régulation de l’empreinte parentale au niveau de la région 11p15 ainsi qu’au niveau de plusieurs loci. 4) l’étude de la méthylation de la région 11p15 dans différents tissus fœtaux à différents âges fœtaux nous permettra de comprendre d’avantage la physiopathologie du SRS et du SBW ainsi que proposer un diagnostic anténatal.
Le caractère ambitieux de notre projet réside dans la disponibilité de cohortes de patients très rares, de techniques puissantes et de l’expertise des différents partenaires pour le mener à bien.