Stat3/Socs3 dans la modulation de l’athérosclérose et de l’anévrysme vasculaire – SIMPA

Les protéines SOCS régulent les réponses immunitaires innées et adaptatives et contrôlent le développement des maladies à composante immuno-inflammatoire. L’expression de SOCS3 dans la plaque d’athérosclérose a fait suggérer un rôle bénéfique de cette protéine dans le contrôle du processus athéromateux via l’inhibition de l’activité STAT3. Cependant, aucune étude 'mécanistique' n’avait adressé le rôle direct et causal de SOCS3/STAT3 dans les maladies vasculaires inflammatoires. Nous avons récemment observé d’une manière totalement inattendue que la délétion de SOCS3 dans les lymphocytes T s’accompagnait d’une réduction du développement de l’athérosclérose chez la souris, médiée par une augmentation de la production d’IL17 (Taleb S, J Exp Med 2009). Nous pensons que ces résultats pourraient avoir une implication majeure dans la compréhension des anomalies vasculaires inflammatoires dont souffrent les patients avec un syndrome autosomal dominant d’Hyper-IgE, récemment identifiés comme porteurs de mutations à effet dominant-négatif de STAT3. L’objectif général de ce projet est donc d’examiner le rôle spécifique de SOCS3/STAT3 dans la régulation de l’inflammation vasculaire, en particulier dans l’athérosclérose et l’anévrysme vasculaire (Wang Y, J Clin Invest 2010).
Nous pensons qu’il sera important d’étudier la contribution de chaque type cellulaire au rôle de SOCS3/STAT3 dans la régulation de l’inflammation vasculaire. Pour cela, nous utiliserons des modèles de délétion conditionnelle de SOCS3 ou STAT3 dans des types cellulaires bien définis et bien connus pour leurs rôles dans la modulation de la réponse inflammatoire et du remodelage vasculaire. Nous étudierons également la pertinence des résultats des études expérimentales pour la pathologie humaine en examinant des plaques d’athérosclérose et le sang circulant de patients athéroscléreux et en étudiant les cellules et le plasma des patients avec syndrome d’Hyper-IgE et mutations de STAT3. Nous avons donc divisé ce programme de recherche en 4 tâches avec des objectifs bien précis.
Tâche 1 : Siganlisation SOCS3/STAT3 dans les lymphocytes T, IL17 et rôles dans l’athérosclérose et l’anévrysme de l’aorte abdominale
Tâche 2 : Siganlisation SOCS3/STAT3 dans les monocytes/macrophages, phénotype M1/M2, et rôles dans l’athérosclérose et l’anévrysme de l’aorte abdominale
Tâche 3 : Siganlisation SOCS3/STAT3 dans les cellules musculaires lisses vasculaires, impact sur leur phénotype, et rôles dans l’athérosclérose et l’anévrysme de l’aorte abdominale
Tâche 4 : Répercussions cliniques des anomalies de signalisation STAT3/IL17 sur le risque cardiovasculaire (mutations à effet dominant-négatif de STAT3 dans le syndrome Hyper-IgE)

Nous pensons que les résultats de nos études permettront une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans le développement et la progression de l’athérosclérose et de l’anévrysme vasculaire. Ils permettront d’apporter une explication scientifique et mécanistique à la survenue anormale d’anévrysmes et d’inflammation vasculaires chez les patients avec syndrome d’Hyper-IgE et mutations de STAT3.