Etude des mécanismes physiopathologiques des récepteurs des androgènes et des glucocorticoïdes dans les muscles striés et identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour la prévention et le traitement de l'atrophie musculaire – Androgluco

Le muscle strié est un tissu dynamique ayant la capacité de réguler sa taille et son activité en réponse à divers stimuli extérieurs. L’inactivité, le jeûne, des maladies telles que le cancer et le diabète, ainsi que l’âge, induisent une atrophie et une faiblesse musculaire. Une exposition prolongée à des niveaux élevés de glucocorticoïdes, lors traitement de maladies inflammatoires induit également une fonte musculaire. L’atrophie musculaire peut conduire à des chutes, des fractures osseuses et une dépendance physique, et de ce fait a un impact socio-économique important.
Bien que les glucocorticoïdes et les androgènes soient connus depuis de nombreuses années, respectivement pour leurs effets cataboliques et anaboliques sur les muscles striés, leur usage en clinique reste limité par manque de spécificité. L’identification d’analogues possédant moins d’effets secondaires a été compromise par l’absence de caractérisation des voies de signalisation contrôlées par ces hormones stéroïdes.
Les effets des glucocorticoïdes et des androgènes étant relayés respectivement par le récepteur des glucocorticoïdes (GR) et le récepteur des androgènes (AR), l’équipe 1 dirigée par le Dr. D. Metzger se propose d’étudier des souris GR(i)skm-/- et AR(i)skm-/y chez lesquelles GR et AR sont sélectivement invalidés dans les myocytes des muscles striés à l’âge adulte. Des études phénotypiques extensives de ces souris mutantes soumises à différentes conditions physiologiques et physiopathologiques seront réalisées par l’équipe 1. L’équipe 2 dirigée par le Pr. A. Ferry précisera leurs fonctions musculaires in situ et in vivo. Les réseaux de gènes contrôlés par AR et GR dans le muscle strié seront déterminés par analyse des profils d’expression génique sous différentes conditions expérimentales. Les cibles ADN auxquelles AR et GR se lient seront indentifiées par séquençage massif de la chromatine co-immunoprécipitée par des anticorps dirigés respectivement contre AR et GR. La comparaison des éléments d’ADN liés par AR et GR dans différents muscles permettra à l’équipe 1 de caractériser les éléments de régulation des gènes cibles. Finalement, le patron d’expression des cibles d’AR et de GR dans les muscles de souris soumises à diverses conditions expérimentales sera analysé par l’équipe 1, et la fonction de celles ayant une expression sélective dans les muscles striés sera définie par des expériences de gain et perte de fonction, réalisées par les équipes 1 et 2.
Ainsi, ce projet devrait révéler les mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquels les glucocorticoïdes et les androgènes régulent la masse et les fonctions musculaires. L’identification de gènes cibles des androgènes et des glucocorticoïdes contrôlant la physiologie musculaire (hypertrophie et atrophie), ainsi que leur caractérisation permettra de développer de nouveaux cribles visant à identifier des modulateurs sélectifs de ces récepteurs. Certaines molécules sont d’une importance toute particulière : (i) des agonistes de GR ayant des propriétés anti-inflammatoires ainsi que (ii) des antagonistes de AR possédant des activités anti-prolifératives au niveau des cellules épithéliales de la prostate pour le traitement du cancer associé, qui n’induisent pas de faiblesse ou d’atrophie musculaire, de même que (iii) des antagonistes de GR et (iv) des stéroïdes androgéniques anaboliques stimulant la masse et la force, n’affectant respectivement ni le système immunitaire, ni la prolifération des cellules épithéliales. De plus, les protéines musculaires contrôlant la masse et/ou la force musculaire identifiées constitueront de nouvelles cibles thérapeutiques. Après avoir breveté nos découvertes, des licences seront proposées à l’industrie pharmaceutique pour développer des modulateurs sélectifs de ces récepteurs dépourvus d’effets secondaires majeurs, ou des molécules ciblant les nouvelles protéines musculaires identifiées pour traiter ou prévenir l’atrophie musculaire.