Mécanismes de la conversion des adipocytes blancs en adipocytes bruns – miRBAT

L’augmentation de la fréquence du surpoids et de l’obésité a atteint un stade qualifié d’épidémie du 21ème siècle avec plus d’un milliard d’adultes en surpoids (IMC > 25 kg/m2) et au moins 300 millions sont cliniquement obèse (IMC 30 kg/m2) entrainant des dépenses considérables aux organismes de santé. Une balance énergétique positive, qui s’accompagne d’un gain de poids avec augmentation de la masse du tissu adipeux blanc (TAB), est due à un déséquilibre énergétique entre les entrées et les dépenses. Au cours des deux dernières décennies, les efforts des chercheurs et cliniciens comme les aides financières se sont concentrés sur l’étude des facteurs génétiques en réponse à un environnement ‘’obésogénique’’. Cette approche s’est révélée plutôt décevante en termes de Santé Publique. D’un autre côté, le contrôle des dépenses énergétiques via le tissu adipeux brun (TABr) qui était bien connu chez l’animal, restait exclu chez l’Homme du fait de l’absence supposée du TABr. Cette situation a radicalement changé au cours des 3 dernières années, pendant lesquelles du TABr actif a été trouvé chez l’homme adulte sain localisé dans divers sites anatomiques (région supra-claviculaire, cou, localisation para-vertébrale) en faible quantité. L’identification des facteurs conduisant à augmenter la masse et/ou l’activité du TABr humain est donc d’un grand intérêt pour augmenter les dépenses énergétiques. Pour ce faire nous disposons d’un modèle cellulaire unique, à savoir des cellules multipotentes dérivées du tissu adipeux humain (cellules hMADS) qui se différencient en adipocytes blancs capables de se convertir en adipocytes bruns fonctionnels par activation chronique de PPAR?, un récepteur nucléaire de la famille des PPARs (Peroxisome proliferator-activated receptor) (Elabd et 2009). De plus, une nouvelle classe de régulateurs très petits –microARN- a été identifiée et démontrée comme ayant une activité fonctionnelle dans plusieurs processus biologiques et les maladies associées. A l’heure actuelle, plus de 900 microARN matures ont été identifiés et prédits pour contrôler l’expression d’au moins 50% de l’ensemble des gènes. Si, un faible nombre de microARN ont été validés pour être impliqués dans la différenciation en adipocytes, aucun microARN n’a par contre été décrit pour jouer un rôle dans la conversion des adipocytes blancs humains en adipocytes bruns et dans les voies métaboliques clés.
Afin de déterminer les microARN et les ARNm qui seraient impliqués dans la régulation de la conversion des adipocytes blancs humains en adipocytes bruns et les voies métaboliques, nous envisageons de réaliser des expériences in vitro en utilisant les cellules hMADS et proposons les points suivants : 1) identifier les microARN et les ARNm sensibles à l’activation de PPAR? lors de la conversion des adipocytes blancs humains en adipocytes bruns ; 2) identifier les microARN et les ARNm sensibles à l’activation de PPARa dans les adipocytes blancs et bruns; 3) analyser les voies métaboliques et la mitochondrigénèse dans les adipocytes blancs et bruns et de décriopter le rôle des candidats nouvellement identifiés et 4) valider le rôle fonctionnel des microARN et ARNm. Les résultats attendus devraient permettre l’identification de microARN et de nouveaux gènes jouant un rôle clé dans la conversion des adipocytes blancs humains en adipocytes bruns et mieux caractériser les voies métaboliques qui seraient impliquées dans les dépenses énergétiques lors des situations de prise de poids/obésité, conduisant ainsi au développement de thérapies innovantes et des applications commerciales.