Synthèse biocatalysée d'oligosaccharides leishmaniens en vue d’applications diagnostiques et thérapeutiques (Biocatalysis - Medical applications - Carbohydrates - Leishmania) – SynBioLeish

Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), plus d’un milliard d’êtres humains sont affectés par des maladies tropicales considérées comme négligées et 550 000 personnes succombent chaque année. Cette mortalité considérable s’explique par une concentration importante des populations atteintes dans des zones rurales parmi les plus pauvres au monde. Parmi ces maladies négligées figurent les infections provoquées par les Leishmanies. Ces parasites contaminent 2 millions de personnes supplémentaires par an pour une population à risque estimée à 350 millions d’humains. Les leishmanioses cutanées, cutanéo-muqueuses ou encore viscérales, recensées dans plus de 90 pays, dont la France et le bassin méditerranéen, sont transmises à l’Homme par la piqûre d’un moucheron, le phlébotome. Outre l’homme, le chien est réservoir du parasite, et facilite donc sa propagation. Une vingtaine d’espèces de Leishmanies dont les antigènes sont très variables. Pour toutes ces raisons, le diagnostic, le traitement et la prévention (lutte anti-vectorielle et stratégies vaccinales) restent imparfaites et difficiles. De nouvelles approches de recherche doivent donc nécessairement être explorées pour la lutte contre cette maladie qui est une des priorités de l’OMS.

Il est maintenant admis que la survie des parasites Leishmania est dépendante de l’intégrité de sa membrane cellulaire, et plus particulièrement du manteau de sucres qui l’entoure et la protège. Ce manteau glucidique est notamment et majoritairement constitué de lipophosphoglycanes (LPG) qui présentent des variations structurales fonction de l’espèce. Cependant, toutes ont en commun un pseudoheptasaccharide complexe et original en ce sens qu’il possède une unité galactose sous forme de cycle à cinq chaînons rare et absente chez les mammifères. En conséquence, s’attaquer aux voies de biosynthèse du cœur de ce LPG pourrait conduire à de nouvelles approches thérapeutiques.

Dans ce contexte, le projet SynBioLeish vise tout d’abord à produire des antigènes saccharidiques rares, qui se caractérisent tous par la présence d’une entité galactofuranose en diverse position de la chaîne glucidique. Contrairement aux approches classiques de synthèse glycosidique, la stratégie développée reposera sur l’utilisation de deux familles de glycosidases spécifiques des motifs cibles, ce qui satisfait à plusieurs principes de la chimie verte. Les produits alors obtenus feront tous l’objet d’applications biologiques, ce qui constitue le second point fort du projet :
- Conception d’une adhésine spécifique pour le développement de test diagnostique présentant une grande sensibilité et une forte spécificité ;
- Composés au potentiel anti-parasitaire, leishmanicide notamment sur les espèces responsables de la forme viscérale mortelle du bassin méditerranéen, d’Asie ou d’Afrique (Leishmania infantum et Leishmania donovani) ;
- Dérivés glycosidiques susceptibles de stimuler le système immunitaire de l’hôte et de préfigurer une approche vaccinale glycosidique originale et spécifique des infections leishmaniennes.