Réduction, validation expérimentale et contrôle de modèles de la machinerie d'expression génique chez E. coli – GeMCo

GeMCo est un projet de recherche multidisciplinaire, qui s'attache à étudier et comprendre, puis contrôler, les structures de bases et les modules du traitement de l'information au niveau intracellulaire.
Dans le cadre de l'étude de l'adaptation et de la régulation de la cellule par rapport à un nouvel environnement, la nouvelle discipline de la biologie synthétique a pour but de modifier des systèmes naturels, ou d'en concevoir de nouveaux. Dans ce contexte, nous proposons de considérer la machinerie d'expression des gènes chez la bactérie E. coli, dans le but de contrôler le taux de croissance de la cellule. E. coli est un organisme modèle facile à manipuler, et l'on connait beaucoup de choses sur son réseau régulateur. Beaucoup de travaux expérimentaux ou théoriques ont étudié les mécanismes biologiques de régulation interne de ce taux de croissance, mais aucun n'a encore cherché à agir de manière contrôlée sur ces mécanismes. En plus des difficultés expérimentales, un obstacle majeur est d'ordre théorique : il n'existe pas de techniques de contrôle admissibles d'un point de vue biologique pour de tels systèmes.
La modélisation et l'analyse mathématique sont des étapes indispensables de la biologie intégrative et synthétique, car elles permettent de comprendre l'influence sur le comportement dynamique d'un changement dans le réseau des interactions. Les buts de la proposition sont donc de : (i) construire un modèle mathématique dynamique détaillé du réseau contrôlant la machinerie d'expression génique chez E. coli. (ii) identifier le modèle et valider les paramètres en comparant les prédictions du modèle avec les données , (iii) mettre au point des lois de contrôles mathématiques pour reconstruire la structure du réseau et obtenir un nouveau comportement, (iv) valider expérimentalement le comportement de ce nouveau réseau reconstruit.
D'un point de vue théorique, nous proposons de développer des méthodes de réduction de modèles, et de concevoir de nouvelles stratégies de contrôle prenant en compte les contraintes imposées par ces systèmes biologiques. Le but de la réduction de modèles est d'obtenir des modèles plus petits (èventuellement des motifs) qui permettent une comparaison aisée avec les données et une identification facile des paramètres. Ces sous- systèmes seront analysés ensuite du point de vue du contrôle, et incorporés dans des modèles plus complexes.
Les outils mathématiques utilisés dans GeMCo reflètent les techniques expérimentales utilisées. On peut obtenir des mesures quantitatives et régulières de l'expression des gènes par l'utilisation des techniques de gènes rapporteurs. Cela appuie le fait que nous utiliserons des équations différentielles ordinaires pour la construction et la validation du modèle. Une technique habituelle pour contrôler le taux de transcription de certain genes consiste en la construction de plasmides qui contiennent des inducteurs pour ces gènes. L'ajout de cet inducteur va augmenter le taux de transcription du gène par un certain facteur. Cela correspond à une connaissance qualitative des entrées du systèmes, et donc justifie le choix de systèmes différentiels affines par morceaux pour mettre au point les stratégies de contrôle.
Le consortium GeMCo se compose de trois groupes, qui ont tous une grande expérience des projets multidisciplinaires, et dont le spectre de compétence permet d'englober tout le projet : l'analyse mathématique et le contrôle des systèmes dynamiques, la modélisation et l'identification des réseaux régulateurs biologiques, la microbiologie et la biologie moléculaires. Les méthodes développées étendent des approches existantes en mathématiques appliquées ou en théorie du contrôle en de nouveaux développements adaptés aux systèmes biologiques. Elles fournissent des outils génériques, mais nous testons leur applicabilité sur un problème bien précis, d'un grand intérêt biologique et biotechnologique : le contrôle du taux de croissance de la cellule.