Détermination du rôle des leukocytes dans la pathophysiologie associée à la resistance à l’insuline du muscle squeletique – INFLAMUSC

D'après l'Organisation mondiale de la santé, d'ici à 2030, 336 millions de personnes seront atteintes de diabète non-insulinodépendant ou diabète de type 2 (DT2). Comme l'obesité est étroitement liée au DT2 (80 % des gens atteints de DT2 sont considérés comme obèses ou en situation de surpoids) et comme l'évolution de nos modes de vie et notre environnement nous rendent plus susceptibles de prendre du poids, les chiffres d'évolution du DT2 atteignent des proportions épidémiques. Malheureusement, l'urgence d'identifier des traitements sans effets secondaires n'a toujours pas été complètement satisfaite et de nouveaux moyens thérapeutiques doivent être développés. En conséquence, le projet fondamental que nous proposons est basé sur de récentes découvertes décrivant le rôle central de l'inflammation et des cellules inflammatoires dans le DT2. Alors que l'infiltration de leucocytes dans le tissu adipeux blanc et les mécanismes associés ont été relativement bien décrits, il n'existe que très peu de publications décrivant leur existence dans le muscle squelettique. Ce manque d'information doit être complété car le muscle squelettique compte pour la très grande majorité de la captation du glucose par l'organisme, et des macrophages ont déjà été observés dans les muscles squelettiques de souris et d'humains. De plus, les molécules inflammatoires ont la propriété d'interférer avec la signalisation de l'insuline ce qui sous-entend que les cellules inflammatoires infiltrées localement pourraient exercer un rôle critique de façon paracrine. Tous ces effets délétères de l'inflammation sont à la fois mis en avant par les propriétés anti-inflammatoires de nombreux agents sensibilisants à l'insuline tels que les thiazolidinédiones (TZDs), les agonistes des sirtuines, et enfin les propriétes de sensibilisation à l'insuline d'agents anti-inflammatoires comme les salicylates. En conséquence, d'un point de vue général, notre projet a pour but d'établir les mécanismes par lesquels les leucocytes contribuent à la résistance à l'insuline du muscle squelettique. D'un autre côté, à part les cytokines inflammatoires, plusieurs autres facteurs aux propriétés diabétogéniques pour les muscles squelettiques ont été décrits. Un de ces facteurs clé est la production élevée d'espèces réactives de l'oxygène (EROs). De façon intéressante, au fur et à mesure de l'évolution de la maladie, des dysfonctions mitochondriales apparaissent dans les cellules musculaires, ce qui diminue d'autant la captation du glucose tout en augmentant encore plus la production d'EROs. Par ailleurs, comme les EROs sont elles-mêmes des causes identifiées des dysfonctions mitochondriales, les EROs apparaissent donc comme des acteurs critiques dans l'aggravation de la sensibilité musculaire à l'insuline. De façon intéressante, plusieurs faisceaux d'évidence indiquent qu'il pourrait y avoir des interconnexions réciproques entre la production musclaire d'EROs, les dysfonctions mitochondriales et les celulles inflammatoires. En conséquence, notre projet s'articule autour d'une première tâche réalisée sur des souris et utilisée pour déterminer la hiérarchie chronologique entre ces trois facteurs durant l'installation de la résistance à l'insuline. Les deux tâches suivantes seront réalisées in vitro, avec des modèles cellulaires et nous permettront de disséquer les mécanismes moléculaires impliqués dans les connexions paracrines entre les leucocytes et les cellules musculaires. Finalement, nous utiliserons des biopsies musculaires et des myotubes de patients minces, obèses et diabétiques de type 2 afin de valider nos observations chez les humains. Sans aucun doute, tous les aspects soulevés dans ce projet serviront de base pour de futurs projets intéressants. De plus, il est clair que plusieurs stratégies visant à diminuer ou à empêcher la résistance à l'insuline seront soulevées par ce projet et la possibilité d'identification de nouvelles cibles pharmacologiques pour le traitement du diabète sera examinée avec attention. D'un point de vue expérimental, la force de notre projet est de s'étendre sur diverses disciplines techniques afin de générer de nombreuses observations dont la validité sera testée dans le contexte pathophysiologique de patients atteints de DT2. En fait, ces complémentarités expérimentales reflètent la perfection de l'alliance que représentent ma formation scientifique et le domaine d'expertise de l'unité 870.