Rôle du système endocannabinoïde dans le contrôle de la communication entre immunité innée et adaptative lors des hépatites médiée par les lymphocytes T. – HEPATICEL

Après une thèse sur les mécanismes de la régénération hépatique, que j'ai mené en parallèle à mes activités d'enseignement en tant que moniteur puis ATER, j'ai décidé de me former à l'immunologie du foie et plus spécifiquement aux mécanismes de l'immunité innée, en intégrant mi-2007 l'équipe du Dr. Bin GAO au NIH, l'un des laboratoires leaders dans ce domaine. Dans le cadre de ce stage post-doctoral j'ai été lauréat d'un contrat post doctorant Inserm/NIH. Je souhaite maintenant mettre à profit mes compétences et rejoindre l'équipe du Dr. Sophie Lotersztajn (Inserm U955), afin de développer un axe portant sur le rôle du système endocannabinoïde dans la régulation de l'inflammation hépatique, thème qui s'intègrera dans le cadre général du projet « endocannabinoïde et foie» mené par l'équipe. Mes perspectives de carrière en parallèle de ce projet sont de candidater à un poste d'enseignant chercheur. Les maladies chroniques du foie sont principalement dues à une inflammation excessive et récurrente, observée notamment dans les maladies alcooliques du foie (MAF). Les MAF représentent la cause majeure de morbidité et de mortalité dans le monde, concernant 5 à 6% de la population aux Etats-Unis et en Europe occidentale. La MAF peut se manifester sous forme de stéatose (accumulation de graisse dans le foie). La stéatose, lorsqu'elle est accompagnée d'une inflammation, progresse le plus souvent vers une hépatite alcoolique (HA) et favorise ainsi le développement d'une fibrose qui aboutit dans 20% des cas à une cirrhose qui se déclare 10 à 20 ans plus tard. L'hépatite alcoolique sévère est une forme clinique spécifique caractérisée par une réaction inflammatoire intense et prolongée, même après l'abstinence. L'HA sévère est associée à une mortalité spontanée qui survient dans 50% des cas après 6 mois. Les traitements courants de la stéatose et des formes légères à modérées de l'HA reposent sur l'abstinence. Dans les cas d'HA sévère, une thérapie à base de corticostéroïdes réduit le taux de mortalité de 10-15% après 6 mois. Néanmoins, le pronostic après 1 an reste alarmant, avec un taux de survie variant de 50 à 60%. Ces observations montrent ainsi le caractère urgent de développer de nouvelles approches thérapeutiques ciblant les processus inflammatoires mis en jeu dans les maladies alcooliques du foie. Etant donné le rôle potentiel des récepteurs CB2 dans le contrôle de la réponse immunitaire, nous nous proposons d'étudier et de déterminer des stratégies thérapeutiques basées sur la fonction de CB2 dans le contrôle de la réponse immune dans l'hépatite alcoolique qui pourraient aboutir à de nouvelles perspectives dans le traitement des MAF. Mon hypothèse, est que l'activation des récepteurs CB2 jouerait un rôle bénéfique en modulant le phénotype des macrophages et des lymphocytes et par conséquent, l'environnement cytokinique conduisant à une réponse anti-inflammatoire et à l'amélioration des processus régénératifs du foie. L'utilisation d'un model murin de maladie alcoolique du foie, mon but est de développer les aspects suivants : 1. Caractérisation de la fonction immuno-modulatrice des récepteurs CB2 au cours de la maladie alcoolique du foie. 2. L'impact de l'immuno-modulation de CB2 sur la régénération hépatique, basée sur les capacités prolifératives des hépatocytes à la suite de la réponse immune médiée par CB2. 3. Validation des effets anti-inflammatoires bénéfiques d'agonistes spécifiques de CB2 in vivo, sur des souris sauvages, et des souris dont le gène CB2 aura été délété spécifiquement dans les cellules myeloides ou dans les lymphocytes T. Ce projet permettra d'apporter une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeu dans des MAF, régulés par l'inter-communication entre les cellules de l'immunité innée et adaptative. Ces résultats permettront notamment de déterminer si les agonistes des récepteurs CB2 pourraient constituer de nouveaux moyens thérapeutiques pour contrôler l'inflammation lors des maladies alcooliques du foie.