Implication du facteur de transcription Foxo3 dans la susceptibilité à l'autoimmunité du système nerveux central: Analyse des mécanismes cellulaires et moléculaires. – FOXO3CNSAI

Le rôle de Foxo3 dans la susceptibilité à l'auto-immunité du système nerveux central a été évalué à l'aide de deux modèles animaux complémentaires d'encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE). Le premier modèle est l'EAE «active« induite par l'immunisation des souris C57BL/6 avec le peptide MOG35 -55 émulsionné dans de l'adjuvant complet de Freund en présence de toxine pertussique. Ce modèle permet d'évaluer la fonction de Foxo3 dans cellules immunitaires innées et adaptatives dans des conditions inflammatoires. Le deuxième modèle d'EAE est basé sur l'utilisation de souris 2D2 transgéniques qui expriment constitutivement un récepteur T spécifique du peptide immuno-dominant MOG35 -55. Ce modèle a permis d'évaluer l'impact de Foxo3 sur le développement d'une EAE spontanée en absence d'activation délibérée du système immunitaire inné. Dans ces deux modèles, les souris compétentes et déficientes pour Foxo3 ont été analysées.

Foxo3 joue un rôle essentiel dans la susceptibilité à l'inflammation du système nerveux central, sa délétion s’accompagne d’une sévérité réduite de l'EAE active et spontanée. Cette sévérité réduite n’est pas la conséquence d'un défaut d'activation des cellules immunitaires. Par contre, nos résultats mettent en évidence que Foxo3 joue un rôle intrinsèque dans les lymphocytes T encéphalitogènes et contrôle leur polarisation. La dissection des mécanismes moléculaire impliqués dans ce phénotype a permis de montrer que Foxo3 contrôle l'expression de gènes clés impliqués dans l'auto-immunité.

Ces données mettent en évidence l'importance des voies de signalisation contrôlées par Foxo3 dans l'homéostasie du système immunitaire. Par ailleurs, l'identification des cibles moléculaires de Foxo3 dans les cellules immunitaires pourrait faire progresser notre compréhension des voies physiopathologiques responsables des maladies auto-immunes. Notre objectif est désormais de savoir si ces résultats peuvent être appliqué en pathologie humaine en particuliers dans la sclérose en plaques.

Les résultats obtenus au cours de ce projet seront soumis pour publication dans les 6 prochains mois. Certains aspects de ce projet ont été discuté dans une revue (PMID: 20673126). Ces résultats ont également été communiqués lors de congrès nationaux (2) et internationaux (2).

Les facteurs de transcription de type Forkhead box O (Foxo) ont des fonctions très variées, ils jouent un rôle important dans le contrôle de la croissance, la survie et mort cellulaire. Lors de mon stage postdoctoral dans le laboratoire de Steve Hedrick, UCSD, San Diego, nous avons mis en évidence le rôle fondamental du facteur de transcription Foxo3 dans le contrôle de l’homéostasie immunitaire. Les souris déficientes pour ce facteur développent une réponse immunitaire exacerbée suite à une infection virale. L’étude des mécanismes impliqués dans ce phénotype a révélée le rôle majeur de Foxo3 dans le contrôle de la production des cytokines proinflammatoires. L’expression de Foxo3 au sein des cellules dendritiques est essentielle pour limiter la sécrétion d’interleukine 6 (IL-6), cytokine majeur de l’inflammation. Cet excès d’IL-6 observé chez les animaux déficients pour Foxo3 est responsable de la survie accrue des lymphocytes T (LT) et se traduit par une accumulation pathologique de cellules immunes dans les organes lymphoïdes. Foxo3 est donc un acteur clef dans le contrôle de l’homéostasie immunitaire, sa fonction majeure est de réguler la production d’IL-6. IL-6 est impliqué dans de nombreuses maladies immunes telles que l’arthrite rhumatoïde, maladie de Crohn ou la sclérose en plaque. De plus, il a été montré récemment que l’IL-6 a un rôle majeur dans la différentiation des lymphocytes T, elle contrôle l’équilibre entre lymphocytes T régulateurs (Treg) et lymphocytes Th17, deux populations dont la dérégulation est observée dans de nombreuses maladies autoimmunes. Ainsi, l’implication de Foxo3 dans la physiopathologie des maladies autoimmunes semble très probable. En accord avec cette hypothèse, nos résultats préliminaires montrent que Foxo3 favorise la différenciation des LT en lymphocytes Th17 et inhibent la différenciation des LT régulateurs Foxp3. L’objectif principal de ce projet est d’analyser l’implication de Foxo3 dans la susceptibilité à l’autoimmunité et d’analyser, au niveau cellulaire et moléculaire, les mécanismes impliqués. Pour cela, nous développerons des modèles animaux adaptés et mette en place des protocoles expérimentaux innovants afin. 1) d’étudier si un défaut d’expression de Foxo3 peut induire ou exacerber une pathologie d’origine immune dans un modèle d’autoimmunité du système nerveux central chez la souris,l’encéphalomyélite autoimmune expérimentale (EAE). Nous étudierons le rôle de Foxo3 dans l’activation, la différenciation et la survie des LT pathogènes et régulateurs ainsi que l’impact de la délétion de ce facteur au niveau des cellules présentatrice d’antigène. 2) d’identifier les gènes cibles régulés par Foxo3 et impliqués dans les voies physiopathologiques mises en jeux dans les maladies autoimmunes. Etant donné le rôle central que jouent les Foxo3 dans l'homéostasie du système immunitaire, ces connaissances conduiront à concevoir de nouveaux moyens pharmacologiques ciblant les voies impliquant Foxo3 pour le traitement des maladies immunes rares et communes.