Régulations épigénétiques de la différenciation des lymphocytes T CD8 périphériques – EpiCDSTcell

Les lymphocytes T CD8 sont des éléments majeurs de la réponse immunitaire adaptative. Après une étape de sélection qui se déroule dans le thymus, la rencontre avec un antigène peut avoir des conséquences différentes pour un lymphocyte T CD8 naïf en périphérie. En absence d’inflammation, les lymphocytes T CD8 peuvent devenir anergiques ou peuvent être éliminés (délétion périphérique). Ces mécanismes qui participent à la prévention de réactions auto-immunes, contribuent aussi à diminuer l'efficacité des réponses anti-tumorales vis-à-vis de cellules malignes exprimant principalement des antigènes du soi. Lorsque des signaux inflammatoires sont présents, soit en présence d’un pathogène, soit en présence d’adjuvant lors d’une immunisation, le même antigène induit une différenciation des lymphocytes T CD8 en cellules effectrices. Ces cellules sont cytolytiques et peuvent éliminer les cellules exprimant l’antigène relevant suite à une infection ou à une transformation (cellules tumorales). Après quelques jours ou semaines, certaines cellules se différencient en cellules mémoires à durée de vie longue, qui ont une capacité accrue pour répondre à une seconde infection. Comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la génération de ces différents stades est un objectif majeur dans l’amélioration des protocoles de vaccination ou d’immunothérapie. L’objectif de ce projet est d’utiliser une approche pan-génomique pour étudier les changements épigénétiques lors de l’activation de lymphocytes T CD8 aboutissant à la délétion de la cellule, à sa différenciation en cellule effectrice ou en cellule mémoire. Nous utiliserons des modèles murins que j’ai développé durant ma thèse et mon stage post-doctoral. Cette analyse comparative à grande échelle augmentera la compréhension des mécanismes par lesquels les phases précoces de la réponse immunitaire des lymphocytes T CD8 sont "intégrées" au niveau de l’ADN et de la chromatine dans des situations physiologiques comme une réponse à un cancer ou à une infection. Ces modifications sont ensuite transmises aux cellules filles, déterminant leur capacité à devenir des cellules à durée de vie courte ou longue. Ces analyses seront menées en combinant une analyse pan-génomique des modifications des queues d’histones (ChIP-on-chip ou CoC) et une analyse du transcriptome. Nous établirons une carte des marques épigénétiques cruciales pour l’activation ou la répression de l’expression de gènes qui participent à l’activation et à la différenciation des lymphocytes T CD8. En plus de l’intérêt pour la compréhension des bases moléculaires de l’activation et de la différenciation des lymphocytes T, notre étude fournira des informations importantes pour la définition de « cibles épigénétiques » potentielles pour le traitement de dysfonctionnements immunitaires ou pour l’amélioration de thérapie adoptive utilisant des lymphocytes T. Pour remplir ces objectifs je bénéficierai de l’expertise de (i) Nathalie Auphan-Anezin (équipe Anne-Marie Schmitt-Verhulst, CIML) dans les modèles expérimentaux pour les analyses fonctionnelles et les études du transcriptome des lymphocytes T CD8 ; et de (ii) Salvatore Spicuglia (équipe Pierre Ferrier, CIML) pour la cartographie des modifications des histones et l’analyse des régions régulatrices de la transcription des gènes spécifiques des cellules T.