Contrôle du turnover mitochondrial par l'état énergétique – COMTES

Ce projet concerne la régulation du turnover de la mitochondrie par sa propre activité énergétique. Plus spécialement, je vais focaliser mon travail sur le contrôle de la bioénergétique mitochondriale sur la dégradation et la biosynthèse de l organelle. Au cours de ma thèse, j ai observé que la production d’énergie induisait une réponse bi-phasique. De faibles inhibitions de cette production provoquaient une augmentation de la masse mitochondriale alors qu’une forte inhibition était caractérisée par une diminution de cette même masse. Mon hypothèse de travail est que ces phases correspondent à une activation de la voie de synthèse et/ou de dégradation de la mitochondrie. L’analyse de la littérature a montré que ces voies ont été caractérisées dans un contexte de régulation par l’environnement cellulaire ou tissulaire. En revanche, peu, voir aucune étude n’ont considéré l’importance de l’auto-régulation de l‘organelle par son activité. Mon travail sera d’identifier la cascade d’évènements existant entre l’activité mitochondriale et l’activation de sa biogénèse ainsi que son élimination de la cellule. Concernant la biogénèse, je vais identifier les facteurs mitochondriaux a la base de l’induction du signal, ensuite les facteurs protéiques que ceux-ci vont activer ou inhiber. Enfin, je vais déterminer l’effet de ces facteurs sur la transcription de gènes spécifiques à la mitochondrie. Pour la dégradation de l’organelle, je vais procéder par deux approches. La première est de considérer que l’induction de la mitophagy (dégrdation mitochondriale) est non-spécifique, c'est-à-dire qu’il n’existe pas de facteurs fixes. Pour étudier ce cas, je vais procéder par une approche large ciblant les dommages causés aux protéome et lipidome mitochondrial. La seconde approche sera de considérer qu’il existe des facteurs spécifique mitochondriaux promouvant sa propre élimination. Pour cela, je vais étudier des marquages spécifiques du protéome mitochondrial. Mon travail sera d’identifier la cascade d’évènements existant entre l’activité mitochondriale et l’activation de sa biogénèse ainsi que son élimination de la cellule. Concernant la biogénèse, je vais identifier les facteurs mitochondriaux a la base de l’induction du signal, ensuite les facteurs protéiques que ceux-ci vont activer ou inhiber. Enfin, je vais déterminer l’effet de ces facteurs sur la transcription de gènes spécifiques à la mitochondrie. Enfin, je procéderai également à une approche par candidat puisqu’il existe des faisceaux d’argument impliquant notamment la machinerie de la dynamique mitochondrial ainsi que les voies de biogénèse. L’ensemble de ce travail permettra de clarifier les liens importants reliant la masse mitochondriale et son activité. Il aura des applications dans le domaine des maladies métaboliques telles que le diabète, l'obésité ou encore le cancer. Pour la dégradation de l’organelle, je vais procéder par deux approches. La première est de considérer que l’induction de la mitophagy (dégrdation mitochondriale) est non-spécifique, c'est-à-dire qu’il n’existe pas de facteurs fixes. Pour étudier ce cas, je vais procéder par une approche large ciblant les dommages causés aux protéome et lipidome mitochondrial. La seconde approche sera de considérer qu’il existe des facteurs spécifique mitochondriaux promouvant sa propre élimination. Pour cela, je vais étudier des marquages spécifiques du protéome mitochondrial.