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Rôle des lipases métaboliques dans la régulation de la lipotoxicité et de l’insulino-résistance musculaire – LIPOTOX

Résumé de soumission

L?obésité et le diabète de type 2 sont associés à une accumulation ectopique de lipides dans les tissus non adipeux tels que le muscle squelettique qui joue un rôle important dans l?étiologie de l?insulino-résistance. Les lipides ectopiques sont stockés principalement sous forme de triglycérides (TG) dans le muscle squelettique. Une corrélation inverse entre les triglycérides intramusculaires (TGIM) et la sensibilité à l?insuline (mesurée par clamp hyperinsulinémique euglycémique) a été rapportée par plusieurs groupes indépendants. Il est maintenant bien établi que les TGIM sont associés à une augmentation des niveaux de produits lipotoxiques dans le muscle comme les diglycérides et les céramides qui inhibent le signal insulinique et le captage du glucose. Toutefois, comment les TGIM induisent une lipotoxicité dans le muscle demeure un aspect incompris à ce jour. Nous avons émis l?hypothèse qu?une dérégulation de la lipolyse des TGIM par les lipases musculaires pouvait contribuer à la lipotoxicité et à l?insulino-résistance. Cette hypothèse est supportée par des données non publiées chez l?homme collectée durant mes trois années de post-doctorat au Pennington Biomedical Research Center à Baton Rouge (Etats-Unis). Ce projet vise en général à étudier le rôle des lipases musculaires dans les maladies métaboliques telles que l?obésité et le diabète de type 2. De manière spécifique, le but de ce projet est d?évaluer le rôle des lipases métaboliques dans la régulation des TGIM et d?évaluer l?impact de la lipolyse de ces TGIM sur le métabolisme des lipides et du glucose. Nous allons évaluer les conséquences d?un gain ou d?une perte de fonction de l?ATGL (adipose triglyceride lipase) et de son co-activateur CGI-58 (comparative gene identification of 58 kDa), et de la LHS (lipase hormono-sensible), in vitro sur culture primaire de myoblastes humains, et in vivo en générant deux lignées murines surexprimant CGI-58 et LHS sous le contrôle d?un promoteur spécifique du muscle squelettique. Le rôle des lipases métaboliques dans la régulation de la lipolyse des TGIM, de la lipotoxicité et de la sensibilité à l?insuline est sous-apprécié et a été très peu étudié jusqu?ici. Evaluer la fonction des lipases dans le muscle squelettique va nous permettre de mieux cerner l?impact des TGIM sur les métabolismes lipidique et glucidique, ainsi que sur la sensibilité à l?insuline. La compréhension de ces mécanismes fournira des connaissances fondamentales importantes dans la physiopathologie et le traitement de l?obésité, de l?insulino-résistance et de leurs complications métaboliques associées.

Coordination du projet

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Aide de l'ANR 0 euros
Début et durée du projet scientifique : - 0 Mois

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