la méthylation des protéines dans les voies de réponse aux dommages à l'ADN – Methyl-DDR

La découverte du code des histones, qui propose l?existence d?une inter-connection entre les modifications post-traductionelles des histones, a favorisé l?identification rapide des résidues méthylés de ces protéines et également des enzymes responsables. Ainsi, à l?inverse des autres modifications post-traductionnelles, on a pensé pendant longtemps que la méthylation des lysines des histones est une modification stable et définitive qui servirait de « mémoire épigénétique » pour le maintien de la structure des domaines transcriptionellement actifs et inactifs de la chromatine au cours du développement. Toutefois, les découvertes récentes que (i) la méthylation peut être transitoire et régulée de manière dynamique par des enzymes de dé-méthylation et (ii) les histone méthyltransférases peuvent méthyler d?autres proteines que les histones, laissent à penser que la méthylation des lysines est réellement une modification de signalisation au même titre que la phosphorylation ou l?ubiquitination des protéines. Dans ce contexte, plusieurs laboratoires, dont le nôtre, viennent de découvrir un lien unique entre les fonctions de la lysine méthyltransférase PR-Set7 et la méthylation de plusieurs régulateurs clés des voies de réponse aux dommages à l?ADN. Le mode de fonctionement de PR-Set7, ses différents substrats, et son rôle dans les voies de réponse aux dommages à l?ADN restent à être étudiés. C?est l?objectif de ce projet ANR jeune chercheur qui a pour but : (i) d?élucider les mécanismes de régulation des fonctions de PR-Set7 dans les situations de stress génotoxique, (ii) d?identifier les substrats de cette enzyme et leur fonctions et (iii) comprendre comment l?altération de ces mécanismes de méthylation contribuerait à l?instabilité génétique retrouvée dans les cellules cancéreuses. Ce projet devrait véritablement apporter des informations importantes dans la compréhension des mécanismes et des fonctions de la méthylation des proteines dans le contrôle de l?intégrité du génome, mais également ouvrir de nouvelles perspectives de travail dans le domaine de la recherche médicale sur le cancer. Ce projet et les résultats qui en découleront permettront dans le futur d?établir de manière indépendante une équipe de recherche sur les mécanismes de méthylation des protéines et leur implications dans les pathologies humaines.