Developpement de kits de détection de maladies autommunes basés sur des peptides – GENRE

La formation du cerveau est programmée génétiquement pendant le développement et peut être profondément altérée par modification de l'un des nombreux gènes qui contrôlent régionalisation, prolifération, différenciation et migrations cellulaires. Les données génétiques identifient des centres de signalisation créateurs de gradients de morphogènes, localisés dans le cerveau rostrale aux périodes précoces du développement et qui sont impliqués dans la spécification régionale du télencéphale dorsal et ventral. Gradients et codes spécifiques de facteurs de transcription, régionaux et temporels, vont alors déterminer les phases du développement neuronal, mettant en place en fonction du temps les éléments propres à chaque région du cerveau. La détermination du programme de chaque cellule dépend d'une information positionnelle apportée aux progéniteurs neuronaux et les cellules de chaque type, en nombre déterminé, vont constituer les patrons spatiaux et temporels nécessaires à l'établissement des contacts fonctionnels. Nous nous intéressons aux fonctions propres à une famille de facteurs de transcription, COUP-TF, qui joue un rôle fondamental dans l'organisation régionale et la spécification des types cellulaires dans plusieurs systèmes biologiques. Nous et d'autres avons montré en particulier que COUP-TFI est essentiel pendant la régionalisation tangentielle et temporelle des aires fonctionnelles et dans la spécification cellulaire dans chacune de celles-ci. Les aspects moléculaires et cellulaires de ces processus sont encore largement à découvrir. La fonction bien claire de COUP-TFI dans l'organisation des aires fonctionnelles en fait un excellent modèle pour identifier les mécanismes de régionalisation du cerveau embryonnaire et détermination des propriétés caractéristiques des chacune des spécialisations fonctionnelles des types cellulaires constitutifs du cerveau adulte. Nous combinerons la caractérisation de souris mutantes à différentes étapes par l'usage, in vivo, de transfert de gènes par électroporation et, in vitro, de cultures organotypiques, pour établir dans un premier temps si la migration cellulaire radiale, élément essentiel du développement cérébral est aussi soumise à un contrôle régional.Nous avons établi que la molécule Rho-GTPase Rnd2 est exprimée selon un gradient opposé à celui de COUP-TFI fortement altéré chez le mutant COUP-TFI. Nous nous proposons de déterminer si la restauration de niveaux corrects d'expression de Rnd2 permettra la récupération de la spécification des couches et types cellulaires exigés pour la formation des aires corticales. Nous étudierons l'implication de gènes COUP-TF dans la spécification d'une sous-population d'interneurones corticaux dérivés de la région la plus caudale du télencéphale ventral, l'éminence ganglionnaire caudale (CGE). Nous utiliserons une analyse génétique des dérivations cellulaires ainsi que des mutants conditionnels de COUP-TFI et OUP-TFII pour étudier le rôle des gènes dans la migration et spécification des interneurones dérivés de la CGE. Nous étudierons l'implication de gènes COUP-TF dans la spécification d'une sous-population d'interneurones corticaux dérivés de la région la plus caudale du télencéphale ventral, l'éminence ganglionnaire caudale (CGE). Nous utiliserons une analyse génétique des dérivations ellulaires ainsi que des mutants conditionnels de COUP-TFI et COUP-TFII pour étudier le rôle des gènes dans la migration et spécification des interneurones dérivés de la CGE. Enfin, nous déterminerons si COUP-TFI, également exprimé de manière régionalisée dans l'hippocampe, est requis pour la différenciation régionale et temporelle de cellules de l'hippocampe, en particulier des cellules granulaires du gyrus denté, une de deux niches principales de neurogenèse par les cellules souches adultes. Nous pensons par ces études contribuer à répondre à la question fondamentale de l'existence d'un mécanisme coordonné contrôlant la différenciation spatiale et temporelle des types neuronaux dans les différentes régions du cerveau. Il nous paraît très important d'identifier de nouveaux mécanismes du développement cérébral, tant au niveau fondamental de la compréhension d'un mécanisme complexe que du fait que les malformations cérébrales au cours du développement sont aujourd'hui reconnues comme la cause d'une fraction significative des pathologies cognitives et neurologiques.