– AIFCICD

L?homéostasie d?un organisme repose sur une balance entre la mort et la prolifération cellulaire. Une dérégulation de la mort cellulaire programmée (MCP) peut être à l?origine de nombreuses pathologies. Certaines sont liées à une inhibition de la mort cellulaire et sont à l?origine du développement des cancers. La MCP est donc un phénomène de grand intérêt pour la cancérologie. La recherche sur la biochimie de l?apoptose s?est initialement concentrée sur les enzymes responsables de l?acquisition du morphotype apoptotique: les caspases. Cependant, des travaux plus récents indiquent que l?apoptose peut aussi avoir lieu sans l?intervention de cette famille de protéases, et cela, dans des cancers ayant des localisations diverses (plus de 500 références bibliographiques). Dans ce cas, on parle de mort cellulaire caspase-indépendante. De nombreuses études ont récemment montré que la mort indépendante des caspases représente, au même titre que l?apoptose, une forme de mort cellulaire très régulée. Certaines de ces études ont permis d?identifier AIF (ou Apoptosis Inducing Factor) comme l?un des principaux médiateurs de ce type de mort. AIF est une protéine ubiquitaire bi-fonctionnelle confinée à la mitochondrie: elle possède une activité oxydo-réductase et une activité pro-apoptotique, indépendantes l?une de l?autre. Sous l?effet d?un stimulus apoptotique, AIF est libéré de la mitochondrie, migre vers le cytosol puis vers le noyau où il induit les signes nucléaires de mort cellulaire indépendante des caspases (condensation de la chromatine et cassure de l?ADN en fragment de grande taille). Nos travaux antérieurs (2002-2008): (i) l?analyse des mécanismes de régulation de la sortie de AIF de la mitochondrie; (ii) l?identification de deux nouvelles forme de AIF appelés AIFsh et AIFsh2 (il est important de signaler que l?identification AIFsh a permis de définir la région de AIF responsable de l?activité pro-apoptotique); et (iii) la découverte de nouveaux outils mis en jeu par AIF après dommage à l?ADN nous ont permis d?amorcer la caractérisation de AIF et la voie de mort caspase-indépendante que la protéine représente. Néanmoins, à l?heure actuelle une étude plus exhaustive s?impose. Afin de mieux comprendre les modalités de la voie de mort médiée par AIF, nous proposons un programme de recherche visant à étudier les mécanismes mis en jeu par AIF pour aboutir à la mort de la cellule. Une seconde partie de notre projet prétend étudier la partie effectrice de AIF qui induit la mort cellulaire en développant un nouveau modèle murin dans lequel cette partie de la protéine sera inactivée. Les résultats obtenus fourniront les données nécessaires pour connaître les partenaires de AIF et permettront aussi d?évaluer la possible implication de AIF dans le développement des tumeurs. Enfin, en supprimant spécifiquement la fonction apoptotique de AIF chez la souris, on pourra approfondir les cascades mises en jeu dans les voies de mort caspases-indépendantes et déterminer le rôle de AIF au cours de l?embryogénèse. Les réponses apportées par ce nouveau KO pourraient se révéler d?un intérêt capital pour la compréhension des mécanismes tumoraux, permettant peut-être un meilleur ciblage des thérapies. Grâce au présent programme de recherche nous obtiendrons une double connaissance: (i) Fondamentale: grâce aux nouveaux résultats dans la compréhension de la mort cellulaire programmée et (ii) Appliquée: grâce à l'identification des molécules intervenant dans la voie de mort cellulaire indépendante des caspases représentée par AIF, qui certainement donnera un nouvel élan à l'étude de la mort cellulaire programmée, en terme de stratégie visant la modulation thérapeutique anti-tumorale.