Activation du récepteur minéralocorticoïde dans l’endothelium: mécanismes moléculaires, conséquences physiopathologiques et impacts thérapeutiques – MIRENDO

L?aldostérone (aldo), hormone stéroïdienne minéralocorticoïde, participe au contrôle du bilan sodé et de la pression artérielle. Le récepteur minéralocorticoïde (RM) est un facteur de transcription ligand-dépendant, qui induit un programme génique tissu-spécifique après liaison de l?aldo. Des cofacteurs tissus-spécifiques encore inconnus sont impliqués. De nouveaux tissus-cibles de l?aldo ont été identifiés dans le système cardiovasculaire (CV) et en particulier dans l?endothélium où s?expriment aussi bien le RM que le récepteur glucocorticoïde (RG). Les essais cliniques RALES et EPHESUS ont démontré l?intérêt thérapeutique du blocage du RM dans l?insuffisance cardiaque, indépendamment des effets hémodynamiques connus. Les mécanismes moléculaires et physiopathologiques sous-jacents sont encore mal connus car les voies de signalisation modulées par l?activation du RM restent obscures, la plupart ayant été proposées à partir de travaux en culture cellulaire ou bien par des approches pharmacologiques dont l?interprétation est compliquée par les effets pléïotropiques de l?aldo. L?utilisation de biomarqueurs permettra i) d?adapter la thérapeutique à chaque patient individuellement et non l?inverse, avec l?espoir d?augmenter l?efficacité et limiter les effets secondaire, ainsi qu' améliorer le suivi de la réponse thérapeutique. L?endothélium vasculaire dont la surface est >300 m2 n?est pas une simple barrière mais forme une surface de transmission de signaux multifactoriels (macromolécules, gaz, facteurs autocrines et paracrines) et est également une source majeure de biomarqueurs circulants facilement accessibles. A ce jour aucun biomarqueur de l?activation du RM n?a été identifié bien que les antagonistes pharmacologiques du RM aient une application thérapeutique croissante. Notre hypothèse de travail est que l?endothélium est 1) une cible majeur de l?aldo impliquée dans diverses situations pathologiques, 2) une cible thérapeutique impliquée dans les effets bénéfiques des antagonistes pharmacologiques du RM, 3) une source de biomarqueurs de l?activation du RM utiles comme outils théranostiques. Le projet proposé est basé sur la combinaison de plusieurs approches originales intégrant recherche fondamentale moléculaire ou fonctionnelle et recherche clinique translationnelle basée sur nos travaux. La force de ce projet intégré est de combiner les expertises complémentaires et synergiques de partenaires qui ont i) soit apporté des contributions majeures à la compréhension des effets physiopathologique et cliniques de l?aldo et de l?activation du RM, ii) soit développé des stratégies innovantes dans d?autres domaines (contrôle épigénétique du cancer par exemple), iii) soit, par leur pratique de la médecine vétérinaire, permettent de développer rapidement un protocole pré-clinique étudiant la corrélation entre biomarqueurs et activation du RM dans l?insuffisance cardiaque canine. L?objectif est de prendre avantage de modèles expérimentaux dans lesquels l?expression du RM est modifiée spécifiquement dans l?endothélium. Le contrôle spatio-temporel limite les effets confondants observés avec les approches pharmacologiques ou l?inactivation globale du RM et modélise l?augmentation de l?expression du RM rapporté dans divers états physiopathologiques (hypertension artérielle et insuffisance cardiaque par exemple). Ensemble, nous explorerons : 1) le rôle de l?aldo et de l?activation du RM dans la physiopathologie vasculaire; 2) les coactivateurs tissus-spécifiques recrutés pour expliquer les signatures moléculaires tissus-spécifiques observées, grâce à des approches protéomiques innovantes permettant de définir les partenaires interagissant avec ces facteurs de transcription 3) les programmes géniques tissus-spécifiques induits par l?activation du RM dans l?endothelium; ; 4) l?intérêt clinique en médecine vétérinaire et humaine de biomarqueurs identifiés dans ces modèles expérimentaux et qui pourraient être utiles pour sélectionner les patients potentiellement répondeurs à un antagonisme pharmacologique du RM (biomarqueurs théranostiques). Le caractère ambitieux et novateur de ce projet multidisciplinaire repose sur 1) les approches et expertises complémentaires qui sont nécessaires pour le mener à bien, 2) les navettes permanentes au long du projet entre recherche fondamentale, applications dans des modèles expérimentaux et recherches cliniques, chaque aspect se nourrissant des résultats obtenus au fur et à mesure de l?avancement des différentes tâches, ainsi que 3) la volonté d?aboutir à une valorisation des résultats par une interface ultérieure avec des partenaires industriels pour mener des essais cliniques de plus grande envergure. Ambition rime souvent avec prise de risque. Certains aspects du projet sont certes risqués mais reposent sur des données préliminaires abondantes et solides et/ou des expertises croisées qui nous permettront de contourner les difficultés rencontrées.